2021-10-11

Seguridad de la medición de masas en la industria farmacéutica. Pruebas metrológicas básicas (pt. 3)

Los requisitos específicos de esta área se deben principalmente al hecho de que los dispositivos de medición son uno de los elementos utilizados en el proceso de producción de medicamentos. Por tanto, pueden afectar la calidad del fármaco y, por tanto, la salud del paciente. Además de la normativa legal vigente en un área determinada, la farmacia aplica las recomendaciones contenidas en el llamado farmacopeas. Estos son documentos de alcance continental, por ejemplo, farmacopea estadounidense, japonesa, europea, rusa, etc.

Los requisitos para las balanzas se incluyen en dos capítulos de la USP:

General Chapters, Apparatus for Tests and Assays <41 Balances>,
General Information, <1251 Weighing on an analytical balance.

El capítulo 41 contiene requisitos para la repetibilidad y precisión de las balanzas en forma de:

Repeatability is satisfactory if two times the standard deviation of the weighed value, divided by the nominal value of the weight used, does not exceed 0.10%. If the standard deviation obtained is less than 0.41d, where d is the scale interval, replace this standard deviation with 0.41d,
The accuracy of a balance is satisfactory if its weighing value, when tested with a suitable weight(s), is within 0.10% of the test weight value. A test weight is suitable if it has a mass between 5% and 100% of the balance's capacity.

El capítulo 1251 no es obligatorio, pero contiene explicaciones y definiciones de términos que son importantes para las balanzas electrónicas. Demostrar el cumplimiento de los requisitos de farmacia significa la necesidad de cumplir los requisitos del Capítulo 41, principalmente en el campo de la repetibilidad de las indicaciones. Como sabe, es el parámetro más importante de la balanza el que determina la precisión de la medición. Este parámetro se utiliza para determinar el llamado masa mínima de la muestra (Minimum Sample Weight), que determina el inicio del rango de pesaje. Se prohíbe el pesaje de muestras que pesen menos del valor de MSW.

Los requisitos de la USP 41 sobre repetibilidad, peso mínimo se han transferido a la Faramacopoeia europea, Capítulo general 2.1.7 Balances for analytical purposes. Se aplicarán a partir de enero de 2022.

Peso mínimo – precisión de las mediciones

SOP	Determinación peso mínimo de la muestra – MSW
Definición	USP 41, Ph. Eur. 1.2.7.
Equipo	Patrones con masa inferior al 5% de la capacidad máxima de la balanza. La prueba se puede realizar con un patrón de masa ligeramente superior al valor de MSW esperado; es importante utilizar un patrón que se pueda colocar en el portador de peso sin impactos.
Método	Manual Ponga el patrón de masa con el valor nominal apropiado 10 veces y anote los resultados de pesaje del patrón. Las indicaciones de la balanza para un platillo descargado pueden ser cero antes y entre las mediciones. Calcule la desviación estándar (S) de una serie de mediciones. No es necesario calibrar la balanza antes de comenzar la prueba.
Limite	m – masa estándar más pequeña que corresponde a la cantidad de sustancia que se desea pesar S – desviación estándar de una serie de 10 mediciones hechas con un patrón El valor de la desviación estándar (S) se utiliza para determinar el MSW de acuerdo con dependencias: MSW = 2000 · S.
Interpretación	La desviación estándar más pequeña es 0.41d, por lo que el valor más pequeño para MSW, según la desviación elemental (d), puede ser:
	d = 1 mg MSW = 0.41 · 1 mg · 2000 = 820 mg (PS 1000.X2) d = 0.1 mg MSW = 0.41 · 0,1 mg · 2000 = 82 mg (AS 220.R2 PLUS) d = 0.01 mg MSW = 0.41 · 0,01 mg · 2000 = 8,2 mg (XA 52.4Y PLUS) d = 0.001 mg MSW = 0.41 · 0,001 mg · 2000 = 0,82 mg (MYA 5.4Y PLUS) d = 0.0001 mg MSW = 0.41 · 0,0001 mg· 2000 = 0,082 mg (UYA 2.4Y PLUS)
	En la práctica, deberían utilizarse valores de MSW ligeramente superiores a los calculados sobre la base de la investigación. Principalmente por el hecho de que la repetibilidad depende de los factores ambientales, el correcto funcionamiento del operador, etc. Por tanto, se puede asumir alguna variabilidad de la repetibilidad, la cual debe ser tenida en cuenta en el análisis de riesgos para los procesos de medición de masa.
Comentario	La masa del patrón utilizado durante la prueba no debe exceder el 5% de la carga Máx. Si el valor de MSW esperado es 40 mg, entonces la pesa de prueba puede ser un estándar de, por ejemplo, 100 mg o 200 mg. Al elegir un patrón, tenga en cuenta la ergonomía de su aplicación, sin impactos.

Exactitud – precisión de las mediciones

SOP	Precisión del proceso de pesaje
Definición	USP 41, Ph. Eur. 1.2.7.
Equipo	Patrones de masa con valores nominales dentro del rango de 5÷100% de la carga máxima de la balanza.
Método	Manual realice una calibración de la balanza, restablecer pantalla, coloque patrón de la masa en el platillo de la balanza en su punto central, anote el resultado de pesaje del patrón, compruebe si se satisface la dependencia: Leyenda: m – masa del patrón I – indicación de la balanza para el patrón
Limite	El valor absoluto del error relativo no puede ser mayor que 0,0005.
Interpretación	Durante las pruebas, el error de peso relacionado con la clase de precisión (E2, F1, F2, etc.) es significativo. Cuando se utilizan patrones de masa en el ensayo, se debe tener en cuenta el valor de masa indicado en el certificado de calibración y la incertidumbre de su determinación.
Comentario	La precisión de la medición depende de la sensibilidad de la balanza, la desviación de linealidad y el error de excentricidad. El más importante de estos tres factores es la sensibilidad de la balanza, que está regulada por la calibración automática de la balanza (Fig. 5). El error de excentricidad (muestras colocadas en el centro del platillo) tiene poco efecto al igual que la desviación de linealidad. No obstante, se recomienda utilizar el límite del 0,05% para cada uno de estos parámetros.

Calibración – informe de calibración

El proceso de ajuste consiste en introducir correcciones, gracias a las cuales las indicaciones de la balanza son correctas independientemente de la carga. En la mayoría de las balanzas de laboratorio profesionales, como en el caso de las balanzas Radwag, la calibración es un proceso automático. Funciona con el tiempo, los cambios de temperatura y el horario de tareas del usuario. Después de cada ajuste, se genera un informe que contiene información básica relacionada con este proceso. En la Figura 22 se muestra un ejemplo de informe. Actualmente, la forma tradicional de impresión se reemplaza por una versión electrónica almacenada en la base de datos de la balanza o archivada en una forma diferente.

Autoprueba de GLP

La prueba automática GLP se utiliza para determinar la precisión de las mediciones de masa. Se supone aquí que, si el sistema de pesaje es eficiente, el pesaje múltiple de la misma masa, debería dar resultados convergentes (valor pequeño de la desviación estándar). El procedimiento se puede repetir muchas veces, registrando los valores obtenidos. Sin embargo, siempre debe recordarse que la medición de la masa de otros objetos no tiene por qué ser tan precisa. Si la precisión obtenida como resultado de la función Autoprueba es muy buena, y el pesaje de otros elementos da un resultado mucho peor, entonces se deben hacer correcciones a la metodología de pesaje – el sistema de medición es eficiente. El informe GLP Autoprueba se muestra en la Fig.14.

Autoprueba de filtro

La idea de la función Autoprueba del filtro es indicar la combinación óptima del método de filtrado de la señal de medición y el criterio de confirmación del resultado. En la mayoría de las balanzas de laboratorio de Radwag, puede elegir entre 5 niveles de filtrado de la señal de medición y 3 niveles para confirmar el resultado. La verificación manual de todas estas posibilidades es difícil y prácticamente imposible en el laboratorio (tiempo y costo). Por este motivo, se ha diseñado una función especial que comprueba automáticamente la precisión y el tiempo de pesaje para cada combinación de estos factores. Finalmente, recibimos un informe indicando la mejor solución por tiempo y precisión.

Tabla 6. Ejemplo de impresión del informe de Autoprueba (versión corta)

----------- Autotest FILTR Report -----------
Balance type			XA 4Y
Balance ID			876573
Operator			Admin
Application revision			L1.4.15 K
Date			2021.05.27
Time			10:14:23
------------------------------------------------------------------------
Reading unit Internal weight mass Temperature: Start Temperature: Stop Humidity: Start Humidity: Stop			0.0001 g 209.65432 g 24.27 °C 24.39 °C 51% 53%






Filter Value release Repeatability Stabilization time			Fast Fast 0.00007 g 1.688 s
Filter Value release Repeatability Stabilization time			Fast Fast and reliable 0.00007 g 2.255 s
Filter Value release Repeatability Stabilization time			Fast Reliable 0.00007 g 2.760 s
Filter Value release Repeatability Stabilization time			Normal Fast 0.00007 g 1.894 s
Filter Value release Repeatability Stabilization time			Normal Fast and reliable 0.00004 g 2.423 s
Filter Value release Repeatability Stabilization time			Slow Fast and reliable 0.00002 g 5.833 s
	Leyenda
		El tiempo de medición más corto		La mejor precisión de medición
		El menor resultado del tiempo Y desviación estándar		Configuraciones actuales