2021-10-11

Siguranța măsurării masei în industria farmaceutică. Teste metrologice de bază (partea III)

Cerințele specifice ale acestui domeniu sunt rezultatul faptului că dispozitivele de cântărire sunt una dintre multele componente utilizate în procesul de producție a produselor farmaceutice. Acestea pot influența calitatea medicamentelor și, în consecință, sănătatea pacienților. În afară de reglementările obligatorii într-un anumit domeniu, industria farmaceutică se conformează orientărilor furnizate în așa-numita farmacopee. Farmacopeea este o carte cu un domeniu de aplicare continental, există de exemplu farmacopei americane, japoneze, europene, rusești.

Cerințele referitoare la instrumentele de cântărire sunt cuprinse în două secțiuni USP:

Capitole generale, Aparate pentru teste și analize <41 Balanțe>,
Informații generale, <1251 Pese pe o balanță analitică.

Secțiunea 41 prevede următoarea cerință pentru repetabilitate și precizie:

Repetabilitatea este satisfăcătoare dacă de două ori abaterea standard a valorii cântărite, împărțită la valoarea nominală a greutății utilizate, nu depășește 0,10%. Dacă abaterea standard obținută este mai mică de 0,41d, unde d este intervalul scării, înlocuiți această abatere standard cu 0,41d,
Precizia unei balanțe este satisfăcătoare dacă valoarea sa de cântărire, atunci când este testată cu o greutate (greutăți) adecvată (adecvate), se situează în limitele a 0,10 % din valoarea greutății de testare. O greutate de încercare este adecvată dacă are o masă între 5% și 100% din capacitatea balanței.

Secțiunea 1251 nu este una obligatorie, însă explică și definește termeni cruciali atunci când vine vorba de balanțele electronice. Conformitatea cu cerințele industriei farmaceutice înseamnă conformitatea cu dispozițiile cuprinse în secțiunea 41 – în principal privind repetabilitatea indicațiilor. Repetabilitatea este cel mai important parametru al balanței care decide asupra preciziei măsurării. Acest parametru este utilizat pentru a determina așa-numita masă minimă (Minimum Sample Weight), care specifică începutul intervalului de cântărire. Cântărirea probelor cu o valoare a masei mai mică decât valoarea greutății minime a probei nu este permisă.

Cerințele USP 41 privind repetabilitatea greutății minime au fost adoptate de Farmacopeea Europeană, capitolul general 2.1.7 Balanțe în scopuri analitice. Acestea vor fi obligatorii începând cu ianuarie 2022.

Greutatea minimă – Precizia măsurării

SOP	SMSW Determinare
Definiție	USP 41, Ph. Eur. 1.2.7.
Echipament	etalon de masă cu o valoare mai mică de 5% din capacitatea maximă a balanței. Testul poate fi efectuat folosind un etalon de masă cu o valoare a greutății ușor mai mare decât valoarea preconizată a RSU – este important să se aplice un etalon de masă care poate fi depus pe platoul de cântărire fără șocuri.
Metodă	Manual Încărcați platanul de cântărire de 10 ori cu un etalon de masă cu valoarea nominală respectivă și înregistrați rezultatele cântăririi. Indicațiile balanței pentru un platou de cântărire neîncărcat pot fi zero înainte și între măsurători. Calculați abaterea standard (S) pentru seria de măsurători. Reglarea balanței nu este necesară înainte de începerea testului.
Limite	m – cea mai mică valoare a greutății unui etalon de masă, care corespunde cu cantitatea de substanță ce urmează a fi cântărită S – abaterea standard pentru seria de 10 măsurători efectuate folosind etalonul de masă Abaterea standard (S) este utilizată pentru determinarea valorii MSW prin următoarea ecuație: MSW = 2000 · S.
Interpretare	Cea mai mică abatere standard este 0,41d, prin urmare cea mai mică valoare a MSW, în funcție de unitatea de citire (d), poate fi:
	d = 1 mg MSW = 0.41 · 1mg · 2000 = 820 mg (PS 1000.X2) d = 0,1 mg MSW = 0.41 · 0.1 mg · 2000 = 82 mg (AS 220.R2 PLUS) d = 0.01 mg MSW = 0.41 · 0.01 mg · 2000 = 8.2 mg (XA 52.4Y PLUS) d = 0,001 mg MSW = 0,41 · 0,001 mg · 2000 = 0,82 mg (MYA 5.4Y PLUS) d = 0.0001 mg MSW = 0.41 · 0.0001 mg · 2000 = 0.082 mg (UYA 2.4Y PLUS)
	În practică, se recomandă aplicarea unor valori ale RSM ușor mai mari decât cele calculate pe baza testelor. Acest lucru se datorează în principal faptului că repetabilitatea depinde de condițiile ambientale, de bunele abilități ale operatorului etc. O anumită variație a repetabilității este de așteptat, aceasta trebuind să fie luată în considerare în analiza riscurilor pentru procesele de măsurare a masei.
Observație	Valoarea greutății etalonului de masă utilizat în cursul testului nu trebuie să fie mai mare de 5% din capacitatea maximă. Dacă MSW preconizat este de 40 mg, atunci greutatea testului poate fi, de exemplu, 100 mg sau 200 mg standard de masă. În timpul selectării unui etalon de masă este necesar să se țină seama de ergonomie atunci când vine vorba de încărcare, fără șocuri.

Acuratețe – Precizia măsurării

SOP	Precizia procesului de cântărire
Definiție	USP 41, Ph. Eur. 1.2.7.
Echipament	Standarde de masă ale nominalelor cuprinse între 5÷100% din capacitatea maximă.
Metodă	Manual reglați echilibrul, aduceți la zero indicația, încărcați centrul tăvii de cântărire cu etalonul de masă, notați rezultatul cântăririi, verificați dacă este îndeplinită următoarea condiție: Unde: m – valoarea masei standard I – indicația balanței pentru masa etalon
Limite	Valoarea absolută a erorii relative poate fi mai mare de 0,0005.
Interpretare	Un aspect extrem de important în cursul testelor este eroarea de greutate legată de clasa de precizie (E2, F1, F2 etc.). La efectuarea încercărilor cu utilizarea etaloanelor de masă, este necesar să se țină seama atât de valoarea greutății indicate pe certificatul de calibrare, cât și de incertitudinea determinării masei.
Observație	Precizia măsurătorilor depinde de sensibilitatea balanței, de abaterea de liniaritate și de eroarea de excentricitate. Cel mai important dintre acești trei factori este sensibilitatea balanței, reglată prin intermediul ajustării automate a balanței (figura 5). Influența celorlalți doi factori, și anume eroarea de excentricitate (încărcarea centrului tăvii de cântărire) și abaterea de linearitate, este nesemnificativă. Indiferent de cele de mai sus, se recomandă să se ia limita de 0,05 % pentru fiecare.

Ajustare – Raport de ajustare

Ajustarea este un proces care constă în introducerea de corecții datorită cărora, indiferent de sarcină, indicațiile balanței sunt corecte. În majoritatea soluțiilor profesionale de laborator, la fel ca în cazul aparatelor Radwag, ajustarea este o operațiune automată. Aceasta este declanșată în funcție de timp, de schimbarea temperaturii și de programul operatorului cu o listă de sarcini. După fiecare ajustare se generează un raport, care conține informații de bază referitoare la proces. Exemplul de raport este prezentat în figura 22. În zilele noastre, din ce în ce mai des, imprimarea tradițională este înlocuită cu o versiune electronică, fie stocată în baza de date a balanței, fie arhivată sub altă formă.

Autotest GLP

Autotest GLP servește la determinarea preciziei măsurării masei. Se consideră de la sine înțeles că, dacă sistemul de măsurare este valid, atunci cântărirea multiplă a aceleiași mase (de ajustare) va da rezultate similare (valoare scăzută a deviației standard). Procedura poate fi repetată de mai multe ori, valorile obținute trebuind să fie înregistrate. Cu toate acestea, este necesar să ne amintim întotdeauna că măsurarea masei altor obiecte decât masa etalon nu trebuie să fie suficient de precisă. Dacă precizia obținută ca urmare a funcționării funcției Autotest este excelentă, iar cântărirea altor sarcini dă rezultate mult mai slabe, atunci este necesar să se corecteze metodologia de cântărire, deoarece sistemul de măsurare este sigur eficient. Raportul Autotest GLP a fost prezentat în figura 14.

Filtru Autotest

Funcționarea funcției Autotest Filter constă în indicarea unei combinații optime a metodei de filtrare a semnalului de măsurare și a criteriului de eliberare a valorii. Majoritatea balanțelor de laborator Radwag oferă 5 niveluri de filtrare a semnalului și 3 opțiuni de eliberare a valorii. Verificarea manuală a tuturor acestor opțiuni și combinații este o sarcină foarte dificilă, iar în practică, în laborator, este aproape imposibilă (timp și costuri). Având în vedere cele de mai sus, a fost concepută o funcție specială, care verifică automat atât precizia, cât și timpul de cântărire pentru fiecare combinație de opțiuni de filtrare a semnalului și de eliberare a valorii. În final, este generat un raport cu cea mai bună soluție posibilă pentru timp și precizie.

Tabelul 6. Exemplu de raport al funcției Autotest (versiune scurtă)

	----------- Raport Autotest FILTER -----------
	Tip echilibru	XA 4Y
	ID balanță	876573
	Operator	Admin
	Revizuirea cererii	L1.4.15 K
	Data	2021.05.27
	Timp	10:14:23
	------------------------------------------------------------------------
	Unitate de lectură Masa de greutate internă Temperatura: Start Temperatura: Stop Umiditate: Start Umiditate: Stop	0,0001 g 209.65432 g 24.27 °C 24.39 °C 51% 53%






	Filtru Eliberarea valorii Repetabilitate Timp de stabilizare	Rapid Rapid 0.00007 g 1,688 s
	Filtru Eliberarea valorii Repetabilitate Timp de stabilizare	Rapid Rapid și fiabil 0.00007 g 2.255 s
	Filtru Eliberarea valorii Repetabilitate Timp de stabilizare	Rapid De încredere 0.00007 g 2.760 s
	Filtru Eliberarea valorii Repetabilitate Timp de stabilizare	Normal Rapid 0.00007 g 1.894 s
	Filtru Eliberarea valorii Repetabilitate Timp de stabilizare	Normal Rapid și fiabil 0.00004 g 2.423 s
	Filtru Eliberarea valorii Repetabilitate Timp de stabilizare	Încet Rapid și fiabil 0.00002 g 5.833 s

Unde:
	Cel mai scurt timp de măsurare	Cea mai bună precizie de măsurare
	Cea mai mică valoare a produsului dintre timp și abaterea standard	Setări curente