2021-10-11

Sicurezza delle misure di massa nell'industria farmaceutica. Test metrologici di base (parte III)

I requisiti specifici di questo settore derivano dal fatto che i dispositivi di pesatura sono uno dei tanti componenti utilizzati nel processo di produzione dei farmaci. Possono influenzare la qualità dei farmaci e, di conseguenza, la salute dei pazienti. Oltre alle normative obbligatorie in un area specifica, l'industria farmaceutica si conforma alle linee guida fornite dalla cosiddetta farmacopea. La farmacopea è un libro di portata continentale; esistono ad esempio farmacopee americane, giapponesi, europee, russe.

I requisiti relativi agli strumenti di pesatura sono contenuti in due sezioni USP:

Capitoli generali, Apparecchiature per prove e saggi <41 Bilance>,
Informazioni generali, <1251 Pesatura su una bilancia analitica.

La sezione 41 prevede i seguenti requisiti per la ripetibilità e la precisione:

La ripetibilità è soddisfacente se due volte la deviazione standard del valore pesato, diviso per il valore nominale del peso utilizzato, non supera lo 0,10%. Se la deviazione standard ottenuta è inferiore a 0,41d, dove d è l'intervallo della scala, sostituire tale deviazione standard con 0,41d,
. L'accuratezza di una bilancia è soddisfacente se il suo valore di pesata, quando viene testato con uno o più pesi adatti, è compreso entro lo 0,10% del valore del peso di prova. Un peso di prova è adatto se ha una massa compresa tra il 5% e il 100% della capacità della bilancia'

La sezione 1251 non è obbligatoria, tuttavia spiega e definisce termini cruciali quando si tratta di bilance elettroniche. La conformità ai requisiti dell'industria farmaceutica implica l'osservanza delle disposizioni contenute nella sezione 41 – principalmente per quanto riguarda la ripetibilità delle indicazioni. La ripetibilità è il parametro più importante della bilancia che determina l'accuratezza della misura. Questo parametro viene utilizzato per determinare la cosiddetta massa minima (Minimum Sample Weight), che specifica l'inizio del campo di pesata. Non è consentito pesare campioni con un valore di massa inferiore al valore del peso minimo del campione.

I requisiti della USP 41 relativi alla ripetibilità del peso minimo sono stati adottati dalla Farmacopea Europea, capitolo generale 2.1.7 Bilance per scopi analitici. Saranno obbligatorie a partire da gennaio 2022.

Peso minimo – Precisione di misurazione

SOP	Determinazione del PSM
Definizione	USP 41, Ph. Eur. 1.2.7.
Attrezzatura	Standard di massa di valore ponderale inferiore al 5% della capacità massima della bilancia. Il test può essere eseguito utilizzando uno standard di massa di valore ponderale leggermente superiore al valore di RSU previsto; è importante applicare uno standard di massa che possa essere depositato sul piatto di pesata senza urti.
Metodo	Manuale Caricare il piatto di pesata 10 volte con uno standard di massa del rispettivo valore nominale e registrare i risultati della pesata. Le indicazioni della bilancia per un piatto di pesata scarico possono essere azzerate prima e tra le misurazioni. Calcolare la deviazione standard (S) per la serie di misure. La regolazione della bilancia non è necessaria prima dell'inizio del test.
Limiti	m – il valore di peso più basso di uno standard di massa, che corrisponde alla quantità di sostanza da pesare S – deviazione standard per la serie di 10 misurazioni effettuate con lo standard di massa La deviazione standard (S) viene utilizzata per determinare il valore MSW con la seguente equazione: MSW = 2000 · S.
Interpretazione	La deviazione standard più piccola è 0,41d, quindi il valore più piccolo di MSW, a seconda dell'unità di lettura (d), può essere:
	d = 1 mg MSW = 0,41 · 1mg · 2000 = 820 mg (PS 1000.X2) . d = 0,1 mg MSW = 0,41 · 0,1 mg · 2000 = 82 mg (AS 220.R2 PLUS) . d = 0,01 mg MSW = 0,41 · 0,01 mg · 2000 = 8,2 mg (XA 52.4Y PLUS) . d = 0,001 mg MSW = 0,41 · 0,001 mg · 2000 = 0,82 mg (MYA 5.4Y PLUS) . d = 0,0001 mg MSW = 0,41 · 0,0001 mg · 2000 = 0,082 mg (UYA 2.4Y PLUS)
	In pratica, si consiglia di applicare valori di RSU leggermente superiori a quelli calcolati sulla base dei test. Ciò è dovuto principalmente al fatto che la ripetibilità dipende dalle condizioni ambientali, dalle buone capacità dell'operatore, ecc. Ci si deve aspettare una certa variazione della ripetibilità, che deve essere tenuta in considerazione nell'analisi dei rischi dei processi di misurazione della massa.
Osservazione	Il valore del peso dello standard di massa utilizzato nel corso della prova non deve essere superiore al 5% della capacità massima. Se i rifiuti solidi urbani previsti sono 40 mg, il peso del test può essere, ad esempio, 100 mg o 200 mg di standard di massa. Nella scelta dello standard di massa è necessario tenere conto dell'ergonomia del carico e dell'assenza di urti.

Accuratezza – Precisione di misura

SOP	Accuratezza del processo di pesatura
Definizione	USP 41, Ph. Eur. 1.2.7.
Attrezzatura	Standard di massa dei nominali compresi tra il 5÷100% della capacità massima.
Metodo	Manuale regolare il bilanciamento, azzerare l'indicazione, caricare il centro del piatto di pesata con lo standard di massa, . annotare il risultato della pesata, . controllare se la seguente condizione è soddisfatta: Dove: m – valore del peso standard della massa I – indicazione della bilancia per lo standard di massa
. Limiti	Il valore assoluto dell'errore relativo può essere maggiore di 0,0005.
Interpretazione	Un aspetto molto significativo nel corso delle prove è l'errore di peso relativo alla classe di precisione (E2, F1, F2 ecc.). Quando si eseguono le prove con l'uso di standard di massa, è necessario tenere conto sia del valore di peso riportato sul certificato di taratura, sia dell'incertezza di determinazione della massa.
Osservazione	L'accuratezza della misura dipende dalla sensibilità della bilancia, dalla deviazione della linearità e dall'errore di eccentricità. Il più importante di questi tre fattori è la sensibilità della bilancia, regolata mediante la regolazione automatica della bilancia (Figura 5). L'influenza degli altri due, cioè l'errore di eccentricità (carico del centro del piatto di pesata) e la deviazione della linearità, è insignificante. Indipendentemente da quanto sopra, si raccomanda di considerare il limite dello 0,05% per ciascuno di essi.

Rapporto di rettifica – Rapporto di rettifica

La regolazione è un processo che consiste nell'introduzione di correzioni grazie alle quali, indipendentemente dal carico, le indicazioni di bilanciamento sono corrette. Nella maggior parte delle soluzioni professionali da laboratorio, proprio come nel caso dei dispositivi Radwag, la regolazione è un'operazione automatica. Viene attivata in base all'ora, alla variazione di temperatura e al programma dell'operatore con una lista di cose da fare. Dopo ogni regolazione viene generato un rapporto che contiene informazioni di base sul processo. Un esempio di rapporto è mostrato nella figura 22. Al giorno d'oggi, la stampa tradizionale viene più spesso sostituita da una versione elettronica memorizzata nel database della bilancia o archiviata in altra forma.

Autotest GLP

L'Autotest GLP serve a determinare la precisione delle misure di massa. Si dà per scontato che se il sistema di misurazione è valido, le pesate multiple della stessa massa (di aggiustamento) daranno risultati simili (basso valore di deviazione standard). La procedura può essere ripetuta più volte e i valori ottenuti devono essere registrati. È tuttavia necessario ricordare che la misurazione della massa di oggetti diversi dalla massa standard non deve essere sufficientemente precisa. Se la precisione ottenuta grazie al funzionamento della funzione Autotest è eccellente e la pesatura di altri carichi dà risultati molto peggiori, allora è necessario correggere la metodologia di pesatura, poiché il sistema di misurazione è sicuramente efficiente. Il rapporto GLP dell'Autotest è stato presentato nella figura 14.

Filtro autotest

Il funzionamento della funzione Filtro Autotest consiste nell'indicare una combinazione ottimale del metodo di filtraggio del segnale di misura e del criterio di rilascio del valore. La maggior parte delle bilance da laboratorio Radwag offre 5 livelli di filtraggio del segnale e 3 opzioni di rilascio del valore. È un compito molto difficile controllare manualmente tutte queste opzioni e combinazioni e in pratica, in laboratorio, è quasi impossibile (tempo e costi). Per questo motivo è stata progettata una funzione speciale che controlla automaticamente la precisione e il tempo di pesata per ogni combinazione di opzioni di filtraggio del segnale e di rilascio del valore. Infine, viene generato un rapporto con la migliore soluzione possibile per tempo e precisione.

. Tabella 6. Esempio di rapporto sulla funzione Autotest (versione breve)

----------- Rapporto FILTRO Autotest -----------

Tipo di bilancia

XA 4Y

ID saldo

876573

Operatore

Amministratore

Revisione dell'applicazione

L1.4.15 K

Data

2021.05.27