2021-10-11

Sicherheit der Massemessung in der pharmazeutischen Industrie. Metrologische Grundprüfungen (Teil III)

Die besonderen Anforderungen in diesem Bereich ergeben sich aus der Tatsache, dass die Waagen eine von vielen Komponenten sind, die bei der Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden. Sie können die Qualität der Medikamente und damit die Gesundheit des Patienten beeinflussen. Abgesehen von den Vorschriften, die in einem bestimmten Bereich verbindlich sind, hält sich die pharmazeutische Industrie an die Richtlinien der so genannten Pharmakopöen. Die Pharmakopöe ist ein Buch mit kontinentaler Reichweite, es gibt zum Beispiel amerikanische, japanische, europäische und russische Pharmakopöen.

Die Anforderungen an die Waagen sind in zwei USP-Abschnitten enthalten:

Allgemeine Kapitel, Apparate für Tests und Prüfungen <41 Waagen>,
Allgemeine Informationen, <1251 Wiegen auf einer Analysenwaage.

Abschnitt 41 enthält folgende Anforderung an die Wiederholbarkeit und Genauigkeit:

Die Wiederholbarkeit ist zufriedenstellend, wenn die zweifache Standardabweichung des gewogenen Wertes, geteilt durch den Nennwert des verwendeten Gewichts, 0,10 % nicht überschreitet. Ist die ermittelte Standardabweichung kleiner als 0,41d, wobei d der Teilungswert ist, ist diese Standardabweichung durch 0,41d zu ersetzen,
Die Genauigkeit einer Waage ist zufriedenstellend, wenn ihr Wägewert bei der Prüfung mit einem geeigneten Gewicht(en) innerhalb von 0,10 % des Prüfgewichtswertes liegt. Ein Prüfgewicht ist geeignet, wenn es eine Masse zwischen 5 % und 100 % des Wägebereichs der Waage hat.

Abschnitt 1251 ist nicht verbindlich, erklärt und definiert jedoch Begriffe, die für elektronische Waagen von entscheidender Bedeutung sind. Die Einhaltung der Anforderungen der pharmazeutischen Industrie bedeutet die Einhaltung der Bestimmungen in Abschnitt 41 – hauptsächlich bezüglich der Wiederholbarkeit der Anzeige. Die Reproduzierbarkeit ist der wichtigste Waagenparameter, der über die Messgenauigkeit entscheidet. Dieser Parameter wird zur Bestimmung der so genannten Mindestmasse (Minimum Sample Weight) verwendet, die den Beginn des Wägebereichs festlegt. Es dürfen keine Proben gewogen werden, deren Masse kleiner ist als der Wert der Mindesteinwaage.

Die Anforderungen der USP 41 an die Reproduzierbarkeit des Mindestgewichts wurden in das Europäische Arzneibuch, Allgemeines Kapitel 2.1.7 Waagen für analytische Zwecke, übernommen. Sie werden ab Januar 2022 verpflichtend sein.

Mindestgewicht – Messgenauigkeit

SOP	MSW-Bestimmung
Definition	USP 41, Ph. Eur. 1.2.7.
Ausrüstung	Massenstandard mit einem Gewichtswert von weniger als 5 % der Höchstlast der Waage. Die Prüfung kann mit einem Gewichtsnormal durchgeführt werden, dessen Wert geringfügig größer ist als der erwartete MSW-Wert – es ist wichtig, ein Gewichtsnormal zu verwenden, das stoßfrei auf die Waagschale gelegt werden kann.
Methode	Manuell Belasten Sie die Waagschale 10 mal mit einem Massestandard des jeweiligen Nennwertes und protokollieren Sie die Wägeergebnisse. Die Anzeige der Waage für eine unbelastete Waagschale kann vor und zwischen den Messungen auf Null gestellt werden. Berechnen Sie die Standardabweichung (S) für die Messreihe. Eine Justierung der Waage vor Beginn der Prüfung ist nicht erforderlich. >
Grenzwerte	m – der niedrigste Gewichtswert eines Massenstandards, der der zu wägenden Substanzmenge entspricht S – Standardabweichung für die mit dem Massenstandard durchgeführte Serie von 10 Messungen Die Standardabweichung (S) wird zur Bestimmung des MSW-Wertes nach der folgenden Gleichung verwendet: MSW = 2000 · S.
Interpretation	Die kleinste Standardabweichung beträgt 0,41d, daher kann der kleinste MSW-Wert, abhängig von der Ableseeinheit (d), sein:
	d = 1 mg MSW = 0,41 · 1mg · 2000 = 820 mg (PS 1000.X2) d = 0,1 mg MSW = 0,41 · 0,1 mg · 2000 = 82 mg (AS 220.R2 PLUS) d = 0,01 mg MSW = 0,41 · 0,01 mg · 2000 = 8,2 mg (XA 52.4Y PLUS) d = 0,001 mg MSW = 0,41 · 0,001 mg · 2000 = 0,82 mg (MYA 5,4Y PLUS) d = 0,0001 mg MSW = 0,41 · 0,0001 mg · 2000 = 0,082 mg (UYA 2,4Y PLUS)
	In der Praxis empfiehlt es sich, etwas höhere MSW-Werte anzusetzen als die auf der Grundlage von Tests errechneten. Dies ist vor allem darauf zurückzuführen, dass die Wiederholbarkeit von den Umgebungsbedingungen, den Fähigkeiten des Bedieners usw. abhängt. Eine gewisse Schwankung der Wiederholbarkeit ist zu erwarten, sie sollte bei der Risikoanalyse für Massenmessverfahren berücksichtigt werden.
Bemerkung	Der Gewichtswert des bei der Prüfung verwendeten Massenstandards darf nicht mehr als 5 % der maximalen Kapazität betragen. Wenn der erwartete MSW 40 mg beträgt, kann das Prüfgewicht z. B. 100 mg oder 200 mg Massenstandard betragen. Bei der Auswahl eines Massenormals ist die Ergonomie bei der Belastung zu berücksichtigen, keine Stöße.

Genauigkeit – Messpräzision

SOP	Genauigkeit des Wägeprozesses
Definition	USP 41, Ph. Eur. 1.2.7.
Ausrüstung	Massennormale für Nominale zwischen 5÷100% der maximalen Kapazität.
Methode	Manuell die Balance einstellen, die Anzeige auf Null stellen, Waagschalenzentrum mit dem Massenstandard belasten, das Wägeergebnis notieren, prüfen, ob die folgende Bedingung erfüllt ist: Wo: m – Massenstandardgewichtswert I – Anzeige der Waage für das Massenstandardgewicht
Grenzwerte	Der absolute Wert des relativen Fehlers darf größer als 0,0005 sein.
Interpretation	Ein sehr wichtiger Punkt bei der Durchführung der Tests ist der Gewichtsfehler in Bezug auf die Genauigkeitsklasse (E2, F1, F2 usw.). Bei der Durchführung von Prüfungen mit Massennormalen müssen sowohl der auf dem Kalibrierschein angegebene Gewichtswert als auch die Unsicherheit der Massenbestimmung berücksichtigt werden.
Bemerkung	Die Messgenauigkeit hängt von der Empfindlichkeit der Waage, der Abweichung der Linearität und dem Exzentrizitätsfehler ab. Der wichtigste dieser drei Faktoren ist die Empfindlichkeit der Waage, die durch die automatische Einstellung der Waage geregelt wird (Abbildung 5). Der Einfluss der beiden anderen Faktoren, d. h. des Exzentrizitätsfehlers (Belastung des Waagschalenzentrums) und der Linearitätsabweichung, ist unbedeutend. Unabhängig davon wird empfohlen, den Grenzwert von jeweils 0,05 % anzunehmen.

Anpassung – Anpassungsbericht

Die Justierung ist ein Prozess, der darin besteht, Korrekturen vorzunehmen, durch die die Waagenanzeigen unabhängig von der Belastung korrekt sind. Bei den meisten professionellen Laborlösungen, wie auch bei den Geräten von Radwag, ist die Justierung ein automatischer Vorgang. Er wird auf der Grundlage von Zeit, Temperaturänderung und dem Zeitplan des Bedieners mit einer To-Do-Liste ausgelöst. Nach jedem Abgleich wird ein Bericht erstellt, der grundlegende Informationen über den Prozess enthält. Ein Beispiel für einen Bericht ist in Abbildung 22 dargestellt. Heutzutage wird der traditionelle Ausdruck immer häufiger durch eine elektronische Version ersetzt, die entweder in der Waagendatenbank gespeichert oder in anderer Form archiviert wird.

Autotest GLP

Der Autotest GLP dient der Bestimmung der Messgenauigkeit von Massen. Es wird davon ausgegangen, dass, wenn das Messsystem gültig ist, mehrere Wägungen der gleichen (Justier-)Masse zu ähnlichen Ergebnissen führen (geringer Wert der Standardabweichung). Das Verfahren kann viele Male wiederholt werden, wobei die erhaltenen Werte registriert werden müssen. Es muss jedoch immer daran gedacht werden, dass die Messung der Masse von Objekten, die kein Normal sind, nicht genau genug sein muss. Wenn die durch die Autotest-Funktion erzielte Genauigkeit ausgezeichnet ist und das Wiegen anderer Lasten ein viel schlechteres Ergebnis liefert, dann ist es notwendig, die Wiegemethode zu korrigieren, da das Messsystem mit Sicherheit effizient ist. Der Autotest-GLP-Bericht ist in Abbildung 14 dargestellt.

Autotest-Filter

Die Funktion Autotest Filter besteht darin, eine optimale Kombination aus Messsignalfilterung und Wertfreigabekriterium anzugeben. Die meisten Radwag-Laborwaagen bieten 5 Signalfilterstufen und 3 Wertfreigabeoptionen. Es ist eine sehr schwierige Aufgabe, alle diese Optionen und Kombinationen manuell zu überprüfen, und in der Praxis, im Labor, ist es fast unmöglich (Zeit und Kosten). Aus diesem Grund wurde eine spezielle Funktion entwickelt, die sowohl die Genauigkeit als auch die Wägezeit für jede Kombination von Signalfilterung und Wertfreigabeoptionen automatisch überprüft. Schließlich wird ein Bericht mit der bestmöglichen Lösung für Zeit und Präzision erstellt.

Tabelle 6. Beispiel für den Autotest-Funktionsbericht (Kurzfassung)

	----------- Autotest FILTER Bericht -----------
	Saldoart	XA 4Y
	Balance ID	876573
	Betreiber	Admin
	Anwendungsrevision	L1.4.15 K >
	Datum	2021.05.27
	Zeit	10:14:23
	------------------------------------------------------------------------
	Leseeinheit Innere Masse Temperatur: Start Temperatur: Stop Luftfeuchtigkeit: Start Luftfeuchtigkeit: Stop	0,0001 g 209,65432 g 24,27 &Grad;C 24.39 °C 51% 53%






	Filter Wertfreigabe Wiederholbarkeit Stabilisierungszeit	Schnell Schnell 0,00007 g 1.688 s
	Filter Wertfreigabe Wiederholbarkeit Stabilisierungszeit	Schnell Schnell und zuverlässig 0,00007 g 2.255 s
	Filter Wertfreigabe Wiederholbarkeit Stabilisierungszeit	Schnell Zuverlässig 0,00007 g 2.760 s
	Filter Wertfreigabe Wiederholbarkeit Stabilisierungszeit	Normal Schnell 0,00007 g 1.894 s
	Filter Wertfreigabe Wiederholbarkeit Stabilisierungszeit	Normal Schnell und zuverlässig 0,00004 g 2.423 s
	Filter Wertfreigabe Wiederholbarkeit Stabilisierungszeit	Langsam Schnell und zuverlässig 0,00002 g 5.833 s