2021-10-11

Bezpečnosť merania hmotnosti vo farmaceutickom priemysle. Základné metrologické skúšky (časť III)

Špecifické požiadavky tejto oblasti vyplývajú zo skutočnosti, že vážiace zariadenia sú jednou z mnohých súčastí používaných v procese výroby liekov. Môžu ovplyvniť kvalitu liekov a v dôsledku toho aj zdravie pacienta. Okrem predpisov záväzných v rámci danej oblasti sa farmaceutický priemysel riadi usmerneniami uvedenými v tzv. liekopise. Farmakopej je kniha s kontinentálnou pôsobnosťou, existujú napríklad americké, japonské, európske, ruské liekopisy.

Požiadavky týkajúce sa váh sú obsiahnuté v dvoch častiach USP:

Všeobecné kapitoly, Prístroje na skúšky a analýzy <41 Váhy>,
Všeobecné informácie, <1251 Váženie na analytických váhach.

V oddiele 41 sa uvádza táto požiadavka na opakovateľnosť a presnosť:

Pakovateľnosť je vyhovujúca, ak dvojnásobok štandardnej odchýlky váženej hodnoty vydelený menovitou hodnotou použitej hmotnosti nepresahuje 0,10 %. Ak je získaná štandardná odchýlka menšia ako 0,41d, kde d je interval váhy, nahraďte túto štandardnú odchýlku hodnotou 0,41d,
Presnosť váh je vyhovujúca, ak je ich hodnota váženia pri skúške s vhodným závažím (závažiami) v rozmedzí 0,10 % od hodnoty skúšobného závažia. Skúšobné závažie je vhodné, ak má hmotnosť medzi 5 % a 100 % kapacity váh.

Oddiel 1251 nie je povinný, avšak vysvetľuje a definuje pojmy, ktoré sú kľúčové, keď ide o elektronické váhy. Súlad s požiadavkami farmaceutického priemyslu znamená súlad s ustanoveniami obsiahnutými v oddiele 41 – týkajúcimi sa najmä opakovateľnosti indikácie. Opakovateľnosť je najdôležitejším parametrom váh, ktorý rozhoduje o presnosti merania. Tento parameter sa používa na určenie tzv. minimálnej hmotnosti (minimálna hmotnosť vzorky), ktorá určuje začiatok rozsahu váženia. Váženie vzoriek s hodnotou hmotnosti nižšou, ako je hodnota minimálnej hmotnosti vzorky, je zakázané.

Požiadavky USP 41 týkajúce sa opakovateľnosti minimálnej hmotnosti boli prevzaté do Európskeho liekopisu, všeobecná kapitola 2.1.7 Váhy na analytické účely. Budú povinné od januára 2022.

Minimálna hmotnosť – presnosť merania

SOP	Určenie MSW
Definícia	USP 41, Ph. Eur. 1.2.7.
Vybavenie	Hmotnostný štandard s hodnotou hmotnosti nižšou ako 5 % maximálnej kapacity váh. Skúška sa môže vykonať s použitím hmotnostného etalónu s hodnotou hmotnosti o niečo vyššou, ako je očakávaná hodnota MSW – je dôležité použiť hmotnostný etalón, ktorý sa dá bez nárazov uložiť na váhu.
Metóda	Ručný Vážiacu misku naložte 10-krát etalónom hmotnosti príslušnej menovitej hodnoty a zaznamenajte výsledky váženia. Indikácie váhy pre nezaťaženú vážiacu misku môžu byť pred meraním a medzi meraniami nulové. Vypočítajte štandardnú odchýlku (S) pre sériu meraní. Nastavenie váh sa pred začiatkom skúšky nevyžaduje.
Limity	m – najnižšia hodnota hmotnosti hmotnostného etalónu, ktorá zodpovedá množstvu látky, ktoré sa má zvážiť S – štandardná odchýlka pre sériu 10 meraní vykonaných s použitím hmotnostného etalónu Štandardná odchýlka (S) sa používa na určenie hodnoty MSW podľa nasledujúcej rovnice: MSW = 2000 · S.
Výklad	Najmenšia štandardná odchýlka je 0,41d, preto najmenšia hodnota MSW v závislosti od jednotky čítania (d) môže byť:
	d = 1 mg MSW = 0,41 · 1mg · 2000 = 820 mg (PS 1000.X2) d = 0,1 mg MSW = 0,41 · 0,1 mg · 2000 = 82 mg (AS 220.R2 PLUS) d = 0,01 mg MSW = 0,41 · 0,01 mg · 2000 = 8,2 mg (XA 52.4Y PLUS) d = 0,001 mg MSW = 0,41 · 0,001 mg · 2000 = 0,82 mg (MYA 5.4Y PLUS) d = 0,0001 mg MSW = 0,41 · 0,0001 mg · 2000 = 0,082 mg (UYA 2,4Y PLUS)
	V praxi sa odporúča použiť o niečo vyššie hodnoty MSW, ako sú hodnoty vypočítané na základe testov. Dôvodom je najmä skutočnosť, že opakovateľnosť závisí od okolitých podmienok, dobrých zručností obsluhy atď. Určité odchýlky opakovateľnosti sa očakávajú, mali by sa zohľadniť v analýze rizík pre procesy merania hmotnosti.
Poznámka	Hmotnostná hodnota hmotnostného etalónu použitého v priebehu skúšky nesmie byť väčšia ako 5 % maximálnej kapacity. Ak je očakávaná hmotnosť MSW 40 mg, potom môže byť hmotnostný štandard testu napríklad 100 mg alebo 200 mg. Pri výbere hmotnostného etalónu je potrebné zohľadniť ergonómiu, pokiaľ ide o zaťaženie, žiadne nárazy.

Presnosť – Presnosť merania

Správa o úprave – Správa o úprave

Úprava je proces spočívajúci v zavedení korekcií, vďaka ktorým sú bez ohľadu na zaťaženie údaje o rovnováhe správne. Vo väčšine profesionálnych laboratórnych riešení, rovnako ako v prípade zariadení Radwag, je nastavenie automatickou operáciou. Spúšťa sa na základe času, zmeny teploty a plánu obsluhy so zoznamom úloh. Po každom nastavení sa vygeneruje správa, ktorá obsahuje základné informácie týkajúce sa procesu. Príklad správy je znázornený na obrázku 22. V súčasnosti sa častejšie nahrádza tradičný výtlačok elektronickou verziou, ktorá je buď uložená v databáze bilancie, alebo archivovaná v inej forme.

Autotest GLP

Autotest GLP slúži na určenie presnosti merania hmotnosti. Predpokladá sa, že ak je merací systém platný, potom viacnásobné váženie rovnakej (nastavovacej) hmotnosti poskytne podobné výsledky (nízka hodnota štandardnej odchýlky). Postup sa môže opakovať mnohokrát, pričom získané hodnoty sa musia zaznamenať. Vždy je však potrebné mať na pamäti, že meranie hmotnosti iných predmetov ako etalónovej hmotnosti nemusí byť dostatočne presné. Ak je presnosť získaná ako výsledok činnosti funkcie Autotest vynikajúca a váženie iných záťaží poskytuje oveľa horší výsledok, potom je potrebné opraviť metodiku váženia, pretože merací systém je určite účinný. Správa GLP o autoteste je uvedená na obrázku 14.

Automatický testovací filter

Činnosť funkcie Autotest Filter spočíva v indikácii optimálnej kombinácie metódy filtrovania meracieho signálu a kritéria uvoľnenia hodnoty. Väčšina laboratórnych váh Radwag ponúka 5 úrovní filtrovania signálu a 3 možnosti uvoľnenia hodnoty. Manuálne skontrolovať všetky tieto možnosti a kombinácie je veľmi náročná úloha a v praxi v laboratóriu je to takmer nemožné (čas a náklady). Vzhľadom na uvedené skutočnosti bola navrhnutá špeciálna funkcia, ktorá automaticky kontroluje presnosť aj čas váženia pre každú kombináciu filtrovania signálu a možností uvoľňovania hodnôt. Nakoniec sa vygeneruje správa s najlepším možným riešením pre čas a presnosť.

Tabuľka 6. Príklad správy funkcie Autotest (stručná verzia)

SOP	Presnosť procesu váženia
Definícia	USP 41, Ph. Eur. 1.2.7.
Vybavenie	Hmotnostné normy nominálov v rozsahu 5÷100% maximálnej kapacity.
Metóda	Ručný nastaviť vyváženie, vynulovať indikáciu, zaťažte stred váhovej misky etalónom hmotnosti, zapíšte výsledok váženia, skontrolujte, či je splnená nasledujúca podmienka: Kde: m – štandardná hodnota hmotnosti I – údaj váhy pre hmotnostný etalón
Limity	Absolútna hodnota relatívnej chyby môže byť väčšia ako 0,0005.
Výklad	Veľmi významnou otázkou v priebehu testov je chyba váhy súvisiaca s triedou presnosti (E2, F1, F2 atď.). Pri vykonávaní skúšok s použitím hmotnostných etalónov je potrebné zohľadniť tak hodnotu hmotnosti uvedenú v kalibračnom certifikáte, ako aj neistotu určenia hmotnosti.
Poznámka	Presnosť merania závisí od citlivosti váh, odchýlky linearity a chyby excentricity. Najdôležitejším z týchto troch faktorov je citlivosť váhy, ktorá sa reguluje pomocou automatického nastavenia váhy (obrázok 5). Vplyv zvyšných dvoch, t. j. chyby excentricity (zaťaženie stredu váhovej misky) a odchýlky linearity, je zanedbateľný. Bez ohľadu na uvedené sa odporúča prijať pre každú z nich limit 0,05 %.

	----------- Správa o automatickom teste filtrov -----------
		XA 4Y
	ID zostatku	876573
		Administrátor
	Revízia aplikácie	L1.4.15 K
		2021.05.27
		10:14:23
	------------------------------------------------------------------------
	Čítacia jednotka Vnútorná hmotnosť Teplota: Štart Teplota: Stop Vlhkosť: Začiatok Vlhkosť: Stop	0,0001 g 209,65432 g 24,27 °C 24,39 °C 51% 53%






	Filter Uvoľnenie hodnoty Opakovateľnosť Čas stabilizácie	Rýchle Rýchle 0,00007 g 1,688 s
	Filter Uvoľnenie hodnoty Opakovateľnosť Čas stabilizácie	Rýchle Rýchle a spoľahlivé 0,00007 g 2.255 s
	Filter Uvoľnenie hodnoty Opakovateľnosť Čas stabilizácie	Rýchle Spoľahlivosť 0,00007 g 2.760 s
	Filter Uvoľnenie hodnoty Opakovateľnosť Čas stabilizácie	Normálne Rýchle 0,00007 g 1,894 s
	Filter Uvoľnenie hodnoty Opakovateľnosť Čas stabilizácie	Normálne Rýchle a spoľahlivé 0,00004 g 2,423 s
	Filter Uvoľnenie hodnoty Opakovateľnosť Čas stabilizácie	Pomalé 0,00002 g 5,833 s