2021-10-11

A tömegmérés biztonsága a gyógyszeriparban. Alapvető metrológiai vizsgálatok (III. rész)

E terület sajátos követelményei abból adódnak, hogy a mérlegek a gyógyszergyártás során használt számos komponens egyike. Ezek befolyásolhatják a gyógyszerek minőségét és ennek következtében a beteg'egészségét. Az egy adott területen kötelező előírások mellett a gyógyszeripar megfelel az úgynevezett gyógyszerkönyvekben meghatározott irányelveknek. A gyógyszerkönyv egy kontinentális hatókörű könyv, létezik például amerikai, japán, európai, orosz gyógyszerkönyv.

A mérőeszközökre vonatkozó követelményeket az USP két szakasza tartalmazza:

Általános fejezetek, Készülékek vizsgálatokhoz és tesztekhez <41 Mérlegek>,
Általános tudnivalók, <1251 Mérlegelés analitikai mérlegen.

A 41. szakasz a következő követelményt írja elő az ismételhetőségre és pontosságra vonatkozóan:

A megismételhetőség akkor kielégítő, ha a mért érték kétszeres szórása osztva a használt súly névleges értékével nem haladja meg a 0,10%-ot. Ha az így kapott szórás kisebb, mint 0,41d, ahol d a mérési intervallum, akkor ezt a szórást helyettesítse 0,41d-vel,
A mérleg pontossága akkor kielégítő, ha a mérleg mérési értéke megfelelő súly(ok)kal vizsgálva 0,10 %-on belül van a vizsgálati súlyértékhez képest. A próbasúly akkor megfelelő, ha tömege a mérleg kapacitásának 5 és 100 %-a között van.

Az 1251. szakasz nem kötelező, azonban megmagyarázza és meghatározza az elektronikus mérlegek esetében kulcsfontosságú fogalmakat. A gyógyszeripari követelményeknek való megfelelés a 41. szakaszban foglalt rendelkezéseknek való megfelelést jelenti – főként az indikáció megismételhetőségére vonatkozóan. Az ismételhetőség a mérleg legfontosabb paramétere, amely a mérési pontosságról dönt. Ezt a paramétert az úgynevezett minimális tömeg (Minimum Sample Weight) meghatározására használják, amely meghatározza a mérési tartomány kezdetét. A minimális mintasúly értékénél kisebb tömegű minták mérése tilos.

Az USP 41 követelményeit a minimális tömeg megismételhetőségére vonatkozóan az Európai Gyógyszerkönyv 2.1.7. általános fejezete Mérlegek analitikai célokra átvette. Ezek 2022 januárjától lesznek kötelezőek.

Minimális súly – mérési pontosság

SOP	MSW meghatározása
Definíció	USP 41, Ph. Eur. 1.2.7.
Felszerelés	A mérleg maximális kapacitásának 5%-ánál kisebb tömegű tömegszabvány. A vizsgálatot a várható MSW értéknél valamivel nagyobb tömegű tömegnormál használatával is el lehet végezni – fontos, hogy olyan tömegnormált alkalmazzon, amely ütésmentesen helyezhető a mérlegelőtálcára.
Módszer	Kézi Töltse meg a mérőedényt 10-szer a megfelelő névleges értékű tömegszabvánnyal, és rögzítse a mérési eredményeket. A meg nem terhelt mérlegjelzések a mérések előtt és a mérések között nullázhatók. Számítsa ki a mérési sorozat szórását (S). A mérleg beállítása a vizsgálat megkezdése előtt nem szükséges.
Határok	m – egy tömegnormál legkisebb tömegértéke, amely megfelel a mérendő anyagmennyiségnek S – a tömegszabvány felhasználásával végzett 10 mérésből álló mérési sorozat szórása A szórást (S) az MSW-érték meghatározásához a következő egyenlet alapján használjuk: MSW = 2000 · S.
Értelmezés	A legkisebb szórás 0,41d, ezért a legkisebb MSW érték a leolvasási egységtől (d) függően:
	d = 1 mg MSW = 0,41 · 1mg · 2000 = 820 mg (PS 1000.X2) d = 0.1 mg MSW = 0,41 · 0,1 mg · 2000 = 82 mg (AS 220.R2 PLUS) d = 0,01 mg MSW = 0,41 · 0,01 mg · 2000 = 8,2 mg (XA 52.4Y PLUS) d = 0,001 mg MSW = 0,41 · 0,001 mg · 2000 = 0,82 mg (MYA 5.4Y PLUS) d = 0.0001 mg MSW = 0,41 · 0,0001 mg · 2000 = 0,082 mg (UYA 2,4Y PLUS)
	A gyakorlatban ajánlott a vizsgálatok alapján számított értékeknél valamivel nagyobb MSW-értékeket alkalmazni. Ennek oka elsősorban az, hogy az ismételhetőség függ a környezeti körülményektől, a jó kezelői készségektől stb. Bizonyos megismételhetőségi eltéréssel számolni kell, ezt a tömegmérési eljárások kockázatelemzésénél figyelembe kell venni.
Megjegyzés	A vizsgálat során használt tömegszabvány tömegértéke nem lehet nagyobb a maximális kapacitás 5%-ánál. Ha a várható MSW 40 mg, akkor a vizsgálati súly lehet például 100 mg vagy 200 mg tömegszabvány. A tömegszabvány kiválasztásakor figyelembe kell venni az ergonómiát a terhelésnél, az ütésmentességet.

Pontosság – Mérési pontosság

SOP	A mérési folyamat pontossága
Definíció	USP 41, Ph. Eur. 1.2.7.
Felszerelés	Névleges tömegszabványok, amelyek a maximális kapacitás 5÷100%-a között mozognak.
Módszer	Kézi állítsa be az egyensúlyt, nullázza a jelzést, töltse be a mérőedény közepét a tömegszabvánnyal, írja fel a mérési eredményt, ellenőrizze, hogy teljesül-e a következő feltétel: Hol: m – tömeg standard súlyérték I – a tömegnorma mérlegének jelzése
Határok	A relatív hiba abszolút értéke nagyobb lehet 0,0005-nél.
Értelmezés	A vizsgálatok során igen jelentős kérdés a pontossági osztályhoz (E2, F1, F2 stb.) kapcsolódó súlyhiba. A tömegszabványok felhasználásával végzett vizsgálatok során figyelembe kell venni mind a kalibrálási bizonyítványon megadott súlyértéket, mind a tömegmeghatározási bizonytalanságot.
Megjegyzés	A mérési pontosság a mérleg érzékenységétől, a linearitás eltérésétől és az excentricitás hibájától függ. E három tényező közül a legfontosabb a mérleg érzékenysége, amelyet az automatikus mérlegbeállítással szabályozunk (5. ábra). A fennmaradó két tényező, azaz az excentricitás hibája (a mérleg középpontjának terhelése) és a linearitási eltérés hatása elhanyagolható. A fentiektől függetlenül mindegyiknél ajánlott a 0,05 %-os határértéket figyelembe venni.

Kiigazítás – Kiigazítási jelentés

A kiigazítás olyan folyamat, amely olyan korrekciók bevezetéséből áll, amelyeknek köszönhetően a terheléstől függetlenül a mérlegjelzések helyesek. A legtöbb professzionális laboratóriumi megoldásnál, akárcsak a Radwag készülékek esetében, a beállítás automatikus művelet. Az idő, a hőmérséklet-változás és a kezelő ütemezése alapján, egy tennivalólistával indítják el. Minden egyes beállítás után jelentés készül, a jelentés a folyamatra vonatkozó alapvető információkat tartalmaz. A jelentés példája a 22. ábrán látható. Napjainkban egyre gyakrabban váltja fel a hagyományos nyomtatott nyomtatást egy elektronikus változat, amelyet vagy a mérleg adatbázisban tárolnak, vagy más formában archiválnak.

Autotest GLP

Az Autotest GLP a tömegmérés pontosságának meghatározására szolgál. Magától értetődőnek tekintjük, hogy ha a mérőrendszer érvényes, akkor ugyanazon (beállítási) tömeg többszöri mérése hasonló eredményt (alacsony szórásértéket) ad. Az eljárás többször is megismételhető, amely során a kapott értékeket regisztrálni kell. Mindig szem előtt kell azonban tartani, hogy a tömegszabványtól eltérő tárgyak tömegmérése nem kell, hogy elég pontos legyen. Ha az Autotest funkció működésének eredményeként kapott pontosság kiváló, és más terhek mérése sokkal rosszabb eredményt ad, akkor a mérési módszert kell korrigálni, mivel a mérőrendszer biztosan hatékony. Az Autotest GLP-jelentést a 14. ábra mutatja be.

Autoteszt szűrő

Az Autotest Filter funkció működése a mérőjel-szűrési módszer és az értékfelszabadítási kritérium optimális kombinációjának kijelöléséből áll. A legtöbb Radwag laboratóriumi mérleg 5 jelszűrési szintet és 3 értékkiadási lehetőséget kínál. Nagyon nehéz feladat manuálisan ellenőrizni ezeket a lehetőségeket és kombinációkat, és a gyakorlatban, a laboratóriumban ez szinte lehetetlen (idő és költségek). A fentiekre tekintettel egy speciális funkciót terveztünk, amely automatikusan ellenőrzi mind a pontosságot, mind a mérési időt a jelszűrési és értékkioldási lehetőségek minden egyes kombinációjára. Végül egy jelentés készül az idő és a pontosság szempontjából lehető legjobb megoldást tartalmazó jelentéssel.

6. táblázat. Példa az Autoteszt funkció jelentésére (rövid változat)

	----------- Autotest FILTER jelentés -----------
	Egyensúly típusa	XA 4Y
	Egyenlegazonosító	876573
	Operator	Admin
	Alkalmazás felülvizsgálata	L1.4.15 K
	Dátum	2021.05.27
	Idő	10:14:23
	------------------------------------------------------------------------
	Olvasóegység Belső tömeg Hőmérséklet: Hőmérséklet: Páratartalom: Páratartalom:	0.0001 g 209.65432 g 24.27 C 24.39 °C 51% 53%






	Szűrés Érték kiadás Ismételhetőség Stabilizációs idő	Gyors Gyors 0.00007 g 1.688 s
	Szűrés Érték kiadás Ismételhetőség Stabilizációs idő	Gyors Gyors és megbízható 0.00007 g 2.255 s
	Szűrés Érték kiadás Ismételhetőség Stabilizációs idő	Gyors Megbízható 0.00007 g 2.760 s
	Szűrés Érték kiadás Ismételhetőség Stabilizációs idő	Normal Gyors 0.00007 g 1.894 s
	Szűrés Érték kiadás Ismételhetőség Stabilizációs idő	Normal Gyors és megbízható 0.00004 g 2.423 s
	Szűrés Érték kiadás Ismételhetőség Stabilizációs idő	Lassú Gyors és megbízható 0.00002 g 5.833 s