2021-10-11

Безопасност на измерването на масата във фармацевтичната промишленост. Основни метрологични изпитвания (част III)

Специфичните изисквания в тази област са резултат от факта, че везните са един от многото компоненти, използвани в процеса на производство на фармацевтични продукти. Те могат да окажат влияние върху качеството на лекарствата и в резултат на това върху здравето на пациента'. Освен с разпоредбите, задължителни в рамките на дадена област, фармацевтичната промишленост се съобразява с насоките, предвидени в т.нар. фармакопея. Фармакопеята е книга с континентален обхват, има например американска, японска, европейска, руска фармакопея.

Изискванията, отнасящи се до везните, са включени в два раздела на USP:

Общи глави, Апаратура за тестове и анализи <41 Вази>,
Обща информация, <1251 Теглене на аналитични везни.

В раздел 41 е предвидено следното изискване за повторяемост и точност:

Повторяемостта е задоволителна, ако двукратното стандартно отклонение на претеглената стойност, разделено на номиналната стойност на използваната тежест, не надвишава 0,10 %. Ако полученото стандартно отклонение е по-малко от 0,41d, където d е интервалът на скалата, заменете това стандартно отклонение с 0,41d,
Точността на везната е задоволителна, ако нейната стойност на претегляне, когато е тествана с подходяща(и) тежест(и), е в рамките на 0,10 % от стойността на тестовата тежест. Изпитвателната тежест е подходяща, ако нейната маса е между 5 % и 100 % от капацитета на везната.

Раздел 1251 не е задължителен, въпреки това той обяснява и определя термини, които са от решаващо значение, когато става въпрос за електронни везни. Съответствието с изискванията на фармацевтичната промишленост означава съответствие с разпоредбите, включени в раздел 41 – главно относно повторяемостта на показанията. Повторяемостта е най-важният параметър на везната, който определя точността на измерването. Този параметър се използва за определяне на т.нар. минимална маса (Minimum Sample Weight), която определя началото на диапазона на претегляне. Претеглянето на проби със стойност на масата, по-малка от стойността на минималното тегло на пробата, е забранено.

Изискванията на USP 41 по отношение на повторяемостта на минималното тегло са възприети от Европейската фармакопея, Обща глава 2.1.7 Вазни за аналитични цели. Те ще бъдат задължителни от януари 2022 г.

Минимално тегло – точност на измерването

SOP	Определяне на СМР
Определение	USP 41, Ph. Eur. 1.2.7.
Оборудване	Стандарт за маса със стойност на теглото, по-ниска от 5 % от максималния капацитет на везната. Изпитването може да се извърши, като се използва тегловен стандарт със стойност на теглото, малко по-голяма от очакваната стойност на МСС – важно е да се приложи тегловен стандарт, който може да се отложи върху теглилката без сътресения.
Метод	Ръчен Заредете тегловния съд 10 пъти с еталон за маса със съответната номинална стойност и запишете резултатите от претеглянето. Показанията на везната за ненатоварена теглилка могат да бъдат нулеви преди и между измерванията. Изчислете стандартното отклонение (S) за серията от измервания. Не се изисква настройка на везната преди началото на изпитването.
Граници	m – най-ниската стойност на теглото на еталон за маса, която съответства на количеството вещество, което трябва да се претегли S – стандартно отклонение за серия от 10 измервания, извършени с помощта на масовия стандарт Стандартното отклонение (S) се използва за определяне на стойността на МСС по следното уравнение: MSW = 2000 · S.
Тълкуване	Най-малкото стандартно отклонение е 0,41d, следователно най-малката стойност на МСС, в зависимост от единицата за отчитане (d), може да бъде:
	d = 1 mg MSW = 0,41 · 1mg · 2000 = 820 mg (PS 1000.X2) d = 0,1 mg MSW = 0,41 · 0,1 mg · 2000 = 82 mg (AS 220.R2 PLUS) d = 0,01 mg MSW = 0,41 · 0,01 mg · 2000 = 8,2 mg (XA 52.4Y PLUS) d = 0,001 mg MSW = 0,41 · 0,001 mg · 2000 = 0,82 mg (MYA 5.4Y PLUS) d = 0,0001 mg MSW = 0,41 · 0,0001 mg · 2000 = 0,082 mg (UYA 2.4Y PLUS)
	На практика се препоръчва да се прилагат малко по-големи стойности на МДГ от тези, изчислени въз основа на изпитванията. Това се дължи главно на факта, че повторяемостта зависи от условията на околната среда, добрите умения на оператора и др. Очакват се известни вариации на повторяемостта, които трябва да бъдат отчетени при анализа на риска за процесите на измерване на масата.
Забележка	Стойността на теглото на еталона за маса, използван в хода на изпитването, не трябва да е по-голяма от 5 % от максималния капацитет. Ако очакваната стойност на МДГ е 40 mg, тогава теглото на изпитването може да бъде например 100 mg или 200 mg масов стандарт. При избора на еталон за маса е необходимо да се вземе предвид ергономичността, когато става въпрос за зареждане, без сътресения.

Точност и прецизност на измерването

SOP	Прецизност на процеса на претегляне
Определение	USP 41, Ph. Eur. 1.2.7.
Оборудване	Стандарти за маса на номиналите, вариращи между 5÷100% от максималния капацитет.
Метод	Ръчен регулиране на баланса, нулиране на индикацията, да се зареди центърът на везната с еталона за маса, записване на резултата от претеглянето, да се провери дали е изпълнено следното условие: Къде: m – стойност на стандартното тегло на масата I – индикация на везната за стандартната маса
Граници	Абсолютната стойност на относителната грешка може да бъде по-голяма от 0,0005.
Тълкуване	Изключително важен въпрос в хода на тестовете е грешката на теглото, свързана с класа на точност (E2, F1, F2 и т.н.). При провеждане на изпитвания с използване на еталони за маса е необходимо да се отчитат както стойността на теглото, посочена в сертификата за калибриране, така и неопределеността на определянето на масата.
Забележка	Точността на измерването зависи от чувствителността на везната, отклонението на линейността и грешката на ексцентрицитета. Най-важният от тези три фактора е чувствителността на баланса, която се регулира с помощта на автоматичната настройка на баланса (фигура 5). Влиянието на останалите два, т.е. грешката на ексцентрицитета (натоварване на центъра на везната) и отклонението на линейността, е незначително. Независимо от горното се препоръчва да се приеме границата от 0,05 % за всяка от тях.

Доклад за корекция – Доклад за корекция

Корекцията е процес, състоящ се във въвеждане на корекции, благодарение на които, независимо от натоварването, показанията на баланса са правилни. В повечето професионални лабораторни решения, както и при устройствата на Radwag, регулирането е автоматична операция. Тя се задейства въз основа на времето, промяната на температурата и графика на оператора със списък със задачи. След всяка настройка се генерира отчет, като отчетът съдържа основна информация относно процеса. Пример за отчет е показан на фигура 22. В наши дни все по-често традиционната разпечатка се заменя с електронна версия, която се съхранява в базата данни за баланса или се архивира в друга форма.

Autotest GLP

Autotest GLP служи за определяне на точността на измерване на масата. Приема се за даденост, че ако измервателната система е валидна, то многократното претегляне на една и съща (коригираща) маса трябва да даде сходни резултати (ниска стойност на стандартното отклонение). Процедурата може да се повтори многократно, като получените стойности трябва да се регистрират. Необходимо е обаче винаги да се помни, че измерването на масата на обекти, различни от еталонната маса, не трябва да бъде достатъчно точно. Ако точността, получена в резултат на работата на функцията Autotest, е отлична, а претеглянето на други товари дава много по-лош резултат, тогава е необходимо да се коригира методиката на претегляне, тъй като измервателната система със сигурност е ефективна. Отчетът на Autotest GLP е представен на фигура 14.

Филтър за автоматично изпитване

Работата на функцията Autotest Filter (Филтър за автоматично изпитване) се състои в посочване на оптимална комбинация от метода за филтриране на измервателния сигнал и критерия за освобождаване на стойността. Повечето лабораторни везни на Radwag предлагат 5 нива на филтриране на сигнала и 3 опции за освобождаване на стойността. Много трудна задача е да се проверяват ръчно всички тези опции и комбинации, а на практика в лабораторията това е почти невъзможно (време и разходи). Във връзка с горното е разработена специална функция, която автоматично проверява точността и времето за претегляне за всяка комбинация от опции за филтриране на сигнала и освобождаване на стойността. Накрая се генерира доклад с най-доброто възможно решение за времето и точността.

Таблица 6. Пример за отчет на функцията Autotest (кратка версия)

	----------- Отчет за филтъра на автотеста -----------
		XA 4Y
	Идентификатор на баланса	876573
		Администратор
	Преразглеждане на приложението	L1.4.15 K
		2021.05.27
		10:14:23
	------------------------------------------------------------------------
	Маса на вътрешното тегло Температура: Начало Температура: Стоп Влажност: Влажност:	0,0001 g 209,65432 g 24,27 °C 24,39 °C 51% 53%






	Освобождаване на стойността Повторяемост Време за стабилизиране	Бързо 0.00007 g 1,688 сек
	Освобождаване на стойността Повторяемост Време за стабилизиране	Бързо 0,00007 g 2,255 сек
	Освобождаване на стойността Повторяемост Време за стабилизиране	Бързо Надеждност 0,00007 g 2,760 сек
	Освобождаване на стойността Повторяемост Време за стабилизиране	Нормално Бързо 0.00007 g 1,894 сек
	Освобождаване на стойността Повторяемост Време за стабилизиране	Нормално 0,00004 g 2,423 сек
	Освобождаване на стойността Повторяемост Време за стабилизиране	0,00002 g 5,833 сек

Къде:
	Най-краткото време за измерване	Най-добра прецизност на измерването
	Най-малката стойност на произведението от време и стандартно отклонение	Текущи настройки