2021-10-11

Bezpieczeństwo pomiarów masy w farmacji. Podstawowe testy metrologiczne (cz. III)

Specyficzne wymagania tego obszaru wynikają głównie z tego, że urządzenia pomiarowe są jednym z elementów wykorzystywanych w procesie produkcji leków. Tym samym mogą mieć wpływ na jakość leku, a co za tym idzie, na zdrowie pacjenta. Poza przepisami prawnymi obowiązującymi na danym obszarze, farmacja stosuje zalecenia zawarte w tak zwanych farmakopeach. Są to dokumenty o zasięgu kontynentalnym, na przykład farmakopea amerykańska, japońska, europejska, rosyjska itp.

Wymagania dotyczące wag zawarte są w dwóch rozdziałach USP:

General Chapters, Apparatus for Tests and Assays <41 Balances>,
General Information, <1251 Weighing on an Analytical Balance.

Rozdział 41 zawiera wymagania dla powtarzalności i dokładności wag w postaci:

Repeatability is satisfactory if two times the standard deviation of the weighed value, divided by the nominal value of the weight used, does not exceed 0.10%. If the standard deviation obtained is less than 0.41d, where d is the scale interval, replace this standard deviation with 0.41d,
The accuracy of a balance is satisfactory if its weighing value, when tested with a suitable weight(s), is within 0.10% of the test weight value. A test weight is suitable if it has a mass between 5% and 100% of the balance's capacity.

Rozdział 1251 nie jest obligatoryjny, jednak zawiera wyjaśnienia i definicje terminów, które są istotne dla wag elektronicznych. Wykazanie zgodności z wymaganiami farmacji oznacza więc konieczność spełnienia wymagań zawartych w rozdziale 41 – głównie w zakresie powtarzalności wskazań. Jak wiadomo, jest to najważniejszy parametr wagi, ponieważ decyduje o dokładności pomiarowej. Ten parametr jest wykorzystywany do wyznaczenia tak zwanej masy minimalnej (Minimum Sample Weight), która określa początek zakresu ważenia. Odważanie próbek o masach mniejszych niż wartość MSW jest zabronione.

Wymagania zawarte w USP 41 dotyczące powtarzalności i masy minimalnej zostały przeniesione do Faramakopei Europejskiej, General Chapter 2.1.7 Balances for Analytical Purposes. Będą one obowiązywały od stycznia 2022 roku.

Masa minimalna – precyzja pomiarów

SOP	Wyznaczanie MSW
Definicja	USP 41, Ph. Eur. 1.2.7.
Wyposażenie	Wzorzec o masie mniejszej niż 5% obciążenia maksymalnego wagi. Test można wykonać wzorcem o masie nieco większej od oczekiwanej wartości MSW – ważne jest zastosowanie wzorca, który można bez udarów umieszczać na nośni wagi.
Metoda	Manualna Postaw 10-krotnie wzorzec masy o odpowiednim nominale i zapisz wyniki ważenia wzorca. Wskazania wagi dla szalki nieobciążonej mogą być zerowe przed i między pomiarami. Oblicz odchylenie standardowe (S) z serii pomiarów. Adiustacja wagi przed rozpoczęciem testu nie jest wymagana.
Limity	m – najmniejsza masa wzorca, która odpowiada ilości substancji, którą zamierza się ważyć S – odchylenie standardowe z serii 10 pomiarów wykonane wzorcem Wartość odchylenia standardowego (S) jest wykorzystywana dla wyznaczenia MSW wg zależności: MSW = 2000 · S.
Interpretacja	Najmniejsze odchylenie standardowe wynosi 0.41 d, tak więc najmniejsza wartość dla MSW zależnie od działki elementarnej wagi (d) może wynieść:
	d = 1 mg MSW = 0.41 · 1 mg · 2000 = 820 mg (PS 1000.X2) d = 0.1 mg MSW = 0.41 · 0,1 mg · 2000 = 82 mg (AS 220.R2 PLUS) d = 0.01 mg MSW = 0.41 · 0,01 mg · 2000 = 8,2 mg (XA 52.4Y PLUS) d = 0.001 mg MSW = 0.41 · 0,001 mg · 2000 = 0,82 mg (MYA 5.4Y PLUS) d = 0.0001 mg MSW = 0.41 · 0,0001 mg · 2000 = 0,082 mg (UYA 2.4Y PLUS)
	Praktycznie należy stosować nieco większe wartości MSW niż te wyliczone na podstawie badań. Głównie ze względu na to, że powtarzalność jest zależna od czynników środowiskowych, poprawnej pracy operatora itd. Można zatem założyć pewną zmienność powtarzalności, co należy uwzględnić w analizie ryzyka dla procesów pomiaru masy.
Komentarz	Masa wzorca użytego podczas testu nie powinna być większa niż 5% obciążenia Max. Jeżeli oczekiwana wartość MSW wynosi 40 mg, to masą testową może być wzorzec o masie na przykład 100 mg lub 200 mg. Podczas wybierania wzorca wzorzec należy kierować się ergonomią jego nakładania – bez udarów.

Dokładność – precyzja pomiarów

SOP	Dokładność procesu ważenia
Definicja	USP 41, Ph. Eur. 1.2.7.
Wyposażenie	Wzorce masy o nominałach mieszczących się w zakresie 5÷100% maksymalnego obciążenia wagi.
Metoda	Manualna wykonaj adiustację wagi, wyzeruj wskazanie, postaw na szalce wagi w jej centralnym punkcie wzorzec masy, zanotuj wynik ważenia wzorca, sprawdź czy spełniona jest zależność: Legenda: m – masa wzorca I – wskazanie wagi dla wzorca
Limity	Wartość bezwzględna błędu względnego nie może być większa niż 0.0005.
Interpretacja	Podczas badań istotny jest błąd odważnika związany z klasą dokładności (E2, F1, F2 itd.). Gdy w badaniu używa się wzorce masy, to należy uwzględnić wartość masy podaną w świadectwie wzorcowania i niepewność jej wyznaczenia.
Komentarz	Dokładność pomiaru jest zależna od czułości wagi, odchyłki liniowości i błędu centryczności. Z tych trzech czynników najważniejsza jest czułość wagi, która jest regulowana poprzez automatyczną adiustację wagi (rys. 5). Błąd centryczności (próbki umieszczane na środku szalki) ma niewielki wpływ, tak samo jak odchyłka liniowości. Pomimo tego dla każdego z tych parametrów zaleca się przyjąć limit 0.05%.

Adiustacja – raport z adiustacji

Proces adiustacji polega na wprowadzaniu korekt, dzięki którym wskazania wagi niezależnie od obciążenia są poprawne. W większości profesjonalnych wag laboratoryjnych, tak jak w przypadku wag produkcji Radwag adiustacja jest procesem samoczynnym. Działa ona z uwzględnieniem czasu, zmian temperatury i harmonogramu zadań użytkownika. Po każdej adiustacji generowany jest raport, który zawiera podstawowe informacje związane z tym procesem. Przykład raportu pokazano na rysunku 22. Obecnie formę tradycyjnego wydruku zastępuje się wersją elektroniczną przechowywaną w bazie danych wagi lub archiwizowaną w innej formie.

Autotest GLP

Autotest GLP jest wykorzystywany do wyznaczenia precyzji pomiarów masy. Przyjmuje się tu założenie, że jeżeli układ pomiarowy wagi jest sprawny, to wielokrotne ważenie tej samej masy (adiustacyjnej) powinno dać wyniki do siebie zbieżne (mała wartość odchylenia standardowego). Procedurę można wielokrotnie powtarzać i rejestrować otrzymane wartości. Należy jednak zawsze pamiętać, że pomiar masy innych obiektów nie musi cechować się tak dobrą precyzją. Jeżeli precyzja otrzymana w efekcie działania funkcji Autotest jest bardzo dobra, a ważenie innych elementów daje znacznie gorsze wyniki, to należy wprowadzić korekty do metodyki ważenia – układ pomiarowy jest sprawny. Raport z Autotestu GLP pokazano na rys. 14.

Autotest filtr

Idea działania funkcji Autotest Filtr polega na wskazaniu optymalnej kombinacji metody filtrowania sygnału pomiarowego ikryterium zatwierdzenia wyniku. W większości wag laboratoryjnych produkcji Radwag możliwe do wyboru są poziomy filtrowania sygnału pomiarowego (5) i poziomy dla zatwierdzenia wyniku (3). Manualne sprawdzenie wszystkich tych możliwości jest trudne, a praktycznie niewykonalne w laboratorium (czas i koszty). Z tego względu zaprojektowano specjalną funkcję, która automatycznie sprawdza precyzję i czas ważenia dla każdej kombinacji tych czynników. Finalnie otrzymujemy raport ze wskazaniem najlepszego rozwiązania dla czasu i precyzji.

Tabela 6. Przykład wydruku raportu z funkcji Autotest (wersja skrócona)

	----------- Autotest FILTR Report -----------
	Balance type	XA 4Y
	Balance ID	876573
	Operator	Admin
	Application revision	L1.4.15 K
	Date	2021.05.27
	Time	10:14:23
	------------------------------------------------------------------------
	Reading unit Internal weight mass Temperature: Start Temperature: Stop Humidity: Start Humidity: Stop	0.0001 g 209.65432 g 24.27 °C 24.39 °C 51% 53%






	Filter Value release Repeatability Stabilization time	Fast Fast 0.00007 g 1.688 s
	Filter Value release Repeatability Stabilization time	Fast Fast and reliable 0.00007 g 2.255 s
	Filter Value release Repeatability Stabilization time	Fast Reliable 0.00007 g 2.760 s
	Filter Value release Repeatability Stabilization time	Normal Fast 0.00007 g 1.894 s
	Filter Value release Repeatability Stabilization time	Normal Fast and reliable 0.00004 g 2.423 s
	Filter Value release Repeatability Stabilization time	Slow Fast and reliable 0.00002 g 5.833 s