2021-10-11

Masas mērījumu drošība farmācijas rūpniecībā. Metroloģiskie pamattesti (III daļa)

Īpašas prasības šajā jomā izriet no tā, ka svēršanas ierīces ir viena no daudzajām sastāvdaļām, ko izmanto farmaceitisko produktu ražošanas procesā. Tās var ietekmēt zāļu kvalitāti un līdz ar to arī pacienta veselību. Papildus noteikumiem, kas ir obligāti konkrētā jomā, farmācijas rūpniecība ievēro vadlīnijas, kas sniegtas tā sauktajā farmakopejā. Farmakopeja ir kontinentāla mēroga grāmata, piemēram, ir Amerikas, Japānas, Eiropas, Krievijas farmakopejas.

Prasības attiecībā uz svēršanas instrumentiem ir iekļautas divās USP sadaļās:

Vispārīgās nodaļas, Testu un analīžu aparatūra <41 Vaļņi>,
Vispārīga informācija, <1251 Svēršana uz analītiskajiem svariem.

Svaru atkārtojamības un precizitātes 41. iedaļā ir noteiktas šādas prasības:

Pakārojamība ir apmierinoša, ja divkāršā standartnovirze no nosvērtās vērtības, kas dalīta ar izmantotā svara nominālo vērtību, nepārsniedz 0,10 %. Ja iegūtā standartnovirze ir mazāka par 0,41d, kur d ir skalas intervāls, šo standartnovirzi aizstāj ar 0,41d,
Svaru precizitāte ir apmierinoša, ja to svēršanas vērtība, pārbaudot ar piemērotu(-iem) atsvaru(-iem), ir 0,10 % robežās no testa svara vērtības. Testa svars ir piemērots, ja tā masa ir no 5 % līdz 100 % no svaru ietilpības.

1251. punkts nav obligāts, tomēr tas izskaidro un definē terminus, kas ir būtiski, kad runa ir par elektroniskajiem svariem. Atbilstība farmācijas nozares prasībām nozīmē atbilstību 41. iedaļā ietvertajiem noteikumiem – galvenokārt attiecībā uz indikācijas atkārtojamību. Atkārtojamība ir svarīgākais svaru parametrs, kas nosaka mērījumu precizitāti. Šo parametru izmanto, lai noteiktu tā saukto minimālo masu (minimālo parauga svaru), kas nosaka svēršanas diapazona sākumu. Nav atļauts svērt paraugus, kuru masas vērtība ir mazāka par minimālo parauga masas vērtību.

USP 41 prasības attiecībā uz minimālās masas atkārtojamību ir pārņemtas Eiropas Farmakopejas 2.1.7. vispārīgajā nodaļā Valances analītiskiem mērķiem. Tās būs obligātas no 2022. gada janvāra.

Minimālais svars – mērījumu precizitāte

SOP	MSW noteikšana
Definīcija	USP 41, Ph. Eur. 1.2.7.
Aprīkojums	Masas standarta svara vērtība, kas ir mazāka par 5 % no svaru maksimālās ietilpības. Testu var veikt, izmantojot masas etalonu, kura masas vērtība ir nedaudz lielāka par paredzamo MSW vērtību; ir svarīgi izmantot masas etalonu, ko var bez triecieniem novietot uz svēršanas trauka.
Metode	Manuālā 10 reizes ielādējiet svēršanas pannu ar attiecīgās nominālvērtības masas etalonu un reģistrējiet svēršanas rezultātus. Pirms mērījumiem un starp mērījumiem svaru rādījumi neuzlādētai svēršanas pannai var būt nulle. Aprēķiniet mērījumu sērijas standartnovirzi (S). Pirms testa sākuma svaru regulēšana nav nepieciešama. .
Ierobežojumi	m – masas etalona zemākā masas vērtība, kas atbilst sveramās vielas daudzumam S – standartnovirze 10 mērījumu sērijai, kas veikta, izmantojot masas etalonu Standartnovirzi (S) izmanto MSW vērtības noteikšanai, izmantojot šādu vienādojumu: MSW = 2000 · S.
Interpretācija	Mazākā standartnovirze ir 0,41d, tāpēc mazākā MSW vērtība atkarībā no nolasīšanas vienības (d) var būt:
	d = 1 mg MSW = 0,41 · 1mg · 2000 = 820 mg (PS 1000.X2) d = 0,1 mg MSW = 0,41 · 0,1 mg · 2000 = 82 mg (AS 220.R2 PLUS) d = 0,01 mg MSW = 0,41 · 0,01 mg · 2000 = 8,2 mg (XA 52.4Y PLUS) d = 0,001 mg MSW = 0,41 · 0,001 mg · 2000 = 0,82 mg (MYA 5.4Y PLUS) d = 0,0001 mg MSW = 0,41 · 0,0001 mg · 2000 = 0,082 mg (UYA 2.4Y PLUS)
	Praksē ieteicams piemērot nedaudz lielākas MSW vērtības nekā tās, kas aprēķinātas, pamatojoties uz testiem. Tas galvenokārt saistīts ar to, ka atkārtojamība ir atkarīga no apkārtējās vides apstākļiem, labām operatora prasmēm utt. Noteiktas atkārtojamības svārstības ir sagaidāmas, un tās jāņem vērā, veicot masas mērījumu procesu riska analīzi.
Piezīme	Testa laikā izmantotā masas standarta svara vērtība nedrīkst pārsniegt 5 % no maksimālās ietilpības. Ja paredzamā MSW ir 40 mg, tad testa masa var būt, piemēram, 100 mg vai 200 mg masas standarts. Izvēloties masas etalonu, ir jāņem vērā ergonomika, kad tas ir iekraušanas, bez triecieniem .

Precizitāte un mērījumu precizitāte

SOP	Svēršanas procesa precizitāte
Definīcija	USP 41, Ph. Eur. 1.2.7.
Aprīkojums	Nominālo masas standarti no 5÷100 % no maksimālās ietilpības .
Metode	Manuālā regulēt līdzsvaru, nulles rādījumu, noslogo svēršanas pannas centru ar masas etalonu, . pierakstīt svēršanas rezultātu, . pārbauda, vai ir izpildīti šādi nosacījumi: . . Kur: m – masas standarta masas vērtība I – svaru norāde masas standartvērtībai
Ierobežojumi	Relatīvās kļūdas absolūtā vērtība var būt lielāka par 0,0005 .
Interpretācija	Ļoti nozīmīgs jautājums testu gaitā ir svara kļūda, kas saistīta ar precizitātes klasi (E2, F1, F2 utt.). Veicot testus ar masas etaloniem, ir jāņem vērā gan kalibrēšanas sertifikātā norādītā svara vērtība, gan masas noteikšanas nenoteiktība.
Piezīme	Mērījumu precizitāte ir atkarīga no svaru jutības, linearitātes novirzes un ekscentricitātes kļūdas. Svarīgākais no šiem trim faktoriem ir līdzsvara jutība, ko regulē ar automātiskās līdzsvara regulēšanas palīdzību (5. attēls). Pārējo divu faktoru, t. i., ekscentricitātes kļūdas (svēršanas trauka centra noslogojums) un linearitātes novirzes ietekme ir nenozīmīga. Neatkarīgi no iepriekšminētā katrai no tām ieteicams pieņemt 0,05 % robežu.

Korekcijas pārskats

Korekcija ir process, kas ietver korekciju ieviešanu, kuru rezultātā neatkarīgi no slodzes bilances rādītāji ir pareizi. Lielākajā daļā profesionālu laboratorijas risinājumu, tāpat kā Radwag ierīču gadījumā, regulēšana ir automātiska darbība. Tā tiek iedarbināta, pamatojoties uz laiku, temperatūras izmaiņām un operatora grafiku, izmantojot uzdevumu sarakstu. Pēc katras regulēšanas tiek ģenerēts ziņojums, kurā ir ietverta pamatinformācija par procesu. Ziņojuma piemērs ir parādīts 22. attēlā. Mūsdienās arvien biežāk tradicionālo izdruku aizstāj ar elektronisko versiju, kas tiek saglabāta bilances datu bāzē vai arhivēta citā formā.

Autotest GLP

Autotest GLP kalpo masas mērījumu precizitātes noteikšanai. Tiek pieņemts par pašsaprotamu, ka, ja mērīšanas sistēma ir derīga, tad tās pašas (regulējamās) masas vairākkārtēja svēršana dod līdzīgus rezultātus (zema standartnovirzes vērtība). Procedūru var atkārtot vairākas reizes, un iegūtās vērtības ir jāreģistrē. Tomēr vienmēr jāatceras, ka objektu, kas nav masas etalons, masas mērījumiem nav jābūt pietiekami precīziem. Ja Autotesta funkcijas darbības rezultātā iegūtā precizitāte ir izcila, bet citu kravu svēršana dod daudz sliktāku rezultātu, tad ir nepieciešams koriģēt svēršanas metodiku, jo mērīšanas sistēma noteikti ir efektīva. Autotesta GLP ziņojums ir parādīts 14. attēlā.

Autotesta filtrs

Autotesta filtra funkcijas darbība ir mērīšanas signāla filtrēšanas metodes un vērtības atbrīvošanas kritērija optimālās kombinācijas norādīšana. Lielākā daļa Radwag laboratorijas svaru piedāvā 5 signāla filtrēšanas līmeņus un 3 vērtību atbrīvošanas iespējas. Manuāli pārbaudīt visas šīs iespējas un kombinācijas ir ļoti sarežģīts uzdevums, un laboratorijā tas praktiski ir gandrīz neiespējami (laiks un izmaksas). Ņemot vērā iepriekš minēto, ir izstrādāta īpaša funkcija, kas automātiski pārbauda gan precizitāti, gan svēršanas laiku katrai signāla filtrēšanas un vērtību atbrīvošanas iespēju kombinācijai. Visbeidzot, tiek ģenerēts ziņojums ar labāko iespējamo risinājumu attiecībā uz laiku un precizitāti.

6. tabula. Autotesta funkcijas ziņojuma piemērs (īsa versija)

	----------- Autotesta filtra atskaite -----------
		XA 4Y
		876573
		Administrators
	Pieteikuma pārskatīšana	L1.4.15 K
		2021.05.27
		10:14:23
	------------------------------------------------------------------------
	Lasīšanas vienība Iekšējā masa Temperatūra: Sākums Temperatūra: Stop Mitrums: Sākuma ; Mitrums: Stop	0,0001 g 209,65432 g 24,27 °C 24,39 °C 51% 53%






	Filtrs Vērtību izlaišana Atkārtojamība Stabilizācijas laiks	Ātri Ātri 0,00007 g 1,688 s
	Filtrs Vērtību izlaišana Atkārtojamība Stabilizācijas laiks	Ātri Ātri un uzticami 0,00007 g 2,255 s
	Filtrs Vērtību izlaišana Atkārtojamība Stabilizācijas laiks	Ātri Uzticams 0,00007 g 2,760 s
	Filtrs Vērtību izlaišana Atkārtojamība Stabilizācijas laiks	Normāls Ātri 0,00007 g 1,894 s
	Filtrs Vērtību izlaišana Atkārtojamība Stabilizācijas laiks	Normāls Ātri un uzticami 0,00004 g 2,423 s
	Filtrs Vērtību izlaišana Atkārtojamība Stabilizācijas laiks	Lēna 0,00002 g 5,833 s