Метрологичните изпитвания повишават безопасността на измерванията на маса, при условие че се извършват правилно и редовно. Във фармацевтичната промишленост безопасността на измерванията е приоритет. Във връзка с това втората част на нашата статия ще се съсредоточи върху методологията на метрологичните изпитвания. Първо ще ви кажем как да се подготвите за такива тестове.

Подготовка преди тестовете

Преди изпитванията е необходимо да се запознаете с понятията, свързани с везната, еталоните за маса и методологията. Това ще позволи да се разработи такъв цикъл на изпитване, който ясно ще покаже точността и прецизността на измерването.

Везни

Всяка везна разполага с настройки по подразбиране, от които зависи колко бързо и точно може да се извърши измерването. Настройките по подразбиране гарантират правилна работа на везната при типични лабораторни условия, т.е. температура около 20^oC, относителна влажност около 40%. Фабричните настройки, оптимизиращи работата на везната, се коригират въз основа на наблюдение на стандартното претегляне на масата. В хода на лабораторното претегляне се измерват обекти, различни от еталоните за маса, като това са луковици, чаши, съдове и др. Това е причината, поради която понякога е необходимо леко да се променят настройките на везната, като при това трябва да се направи справка със спецификацията на реалния процес. В случая с уредите на Radwag такава оптимизация може да се осъществи по време на рутинни тестове, извършвани в рамките на процеса на валидиране. Всъщност има два основни типа оптимизация:

• оптимизация за скорост,
• оптимизация за точност на измерването.

Фигура 9. XA 21.4Y.A PLUS – приложение на стент

Метод за филтриране на измервателен сигнал

• много бързо/бързо,
• среден,
• бавен / много бавен.

Критерий за стабилност

• бързо,
• бърз и надежден,
• надежден.

Оптимизацията в полза на скоростта може да доведе до малко по-лоша точност и прецизност. Това се дължи на факта, че точно в този случай стабилният резултат от претеглянето се определя от:

• кратко време за наблюдение и
• значителна вариация на резултата от претеглянето,

поради това за стабилен резултат може да се приеме погрешна стойност.    

За да се оптимизира процесът на претегляне в полза на отлична прецизност, обикновено се изисква следното:

.
• дълготрайно наблюдение на измервателния сигнал,
• много незначителна вариация на резултата от претеглянето.

Трябва да се заяви, че за везни с единица за отчитане d = 1mg, т.е. PS 1000.X2 (фигура 10), практически няма големи разлики по отношение на времето за измерване или точността на претегляне преди или след оптимизацията. Огромни разлики се забелязват при везни с единица за отчитане, по-малка от 0,1 mg, напр. микровезни от серията MYA 4Y.

Фигура 10. PS 1000.X2 – измерване на масата с разчитане на 1 mg
Код на продукта: WL-218-0026

В търсене на идеално решение по отношение на скоростта и точността на претегляне е необходимо да се вземат предвид реалните изисквания за процеса, реализиран в лабораторията. Това ще позволи не само да се избере подходяща везна, но и да се спести материал за изпитване, който може да бъде скъп. Теоретичната зависимост между времето за измерване на масата и точността за типична лабораторна везна с висока разделителна способност е представена на фигура 11.

Фигура 11. Оптимизиране на параметрите на баланса

За повечето везни, особено за тези с единица за отчитане, варираща между 0,01 mg ÷ 0,0001 mg, най-краткото време за измерване ще бъде причина за по-лоша точност на измерването. Във връзка с това на практика се избягва задаването на кратко време за измерване. Оптималното време за измерване на масата при повечето лабораторни везни е около 2  ÷  15 секунди, в зависимост от стойността на единицата за отчитане. В резултат на липсата на стандартно уточнено определение на понятието "време за измерване" можем да срещнем различни термини, които по-скоро целят да подчертаят маркетинговото послание, отколкото да предоставят обективна информация.

Масови стандарти

Дозирането на определено количество от дадено вещество изисква предварителна проверка дали показанията на везната са точни или не. За тази цел се извършва регулиране на везната (прочетете раздел 4). Алтернативно е възможно да се сравнят показаните индикации на везната, когато товарът, лежащ върху теглилката, е еталон за маса с известна стойност на теглото, с посочената известна стойност. И в двата случая се получава информация, която показва колко точно е измерена масата на веществото.

pВ хода на периодичния контрол на везната рядко се анализира какво се използва за тестовете, дали везната се проверява с тегло или с еталон за маса. Има няколко съществени разлики между тези два вида:

• номиналната маса на теглилките е определена от нормативни актове, докато стойността на теглото на еталоните за маса може да бъде произволна,
• формата на тежестите е определена от нормативните актове (OIML R111-1), докато формата на еталоните за маса може да бъде произволна, тя се избира, за да отговаря на предвидената употреба, като например в случая на електронна везна, където вътрешната регулираща тежест съответства на механичната конструкция на везната,
• всеки обект, изработен от материал, който гарантира стабилност на масата, има идентификационни знаци и сертификат за калибриране с посочена стойност на масата и неопределеност на калибрирането и с информация за запазена проследимост, може да бъде еталон за маса.

Гореизложеното води до заключението, че всяка тежест може да бъде еталон за маса (необходимост от калибриране), но не всеки еталон за маса може да бъде тежест, напр. непозволени геометрични размери.

Фигура 12. Процес на калибриране на еталон за тегло и маса –

Днес в измервателната лаборатория на Radwag процедурата по калибриране на еталон за маса се извършва автоматично с помощта на автоматични компаратори за маса и специализиран софтуер RMC. И двата компонента са патентовани решения на Radwag, които позволяват много висока точност и прецизност на процесите на калибриране. 

Фигура 13. Стандартен набор за маса
Код на продукта: OK-501-0026

Методология за изпитване

Всяка везна може да бъде тествана чрез  множество методи, но не се препоръчва това да се прави (твърде много информация за обработка, времеемък процес, скъпи операции). Броят на тестовете трябва да бъде сведен до минимума, като по този начин се получава само необходимата информация относно състоянието на везната (валидна  / невалидна). Въпреки това резултатът от измерването без никакъв коментар е безполезен, затова при планирането на тестовете е необходимо да се определи:

• собствените си очаквания, когато става въпрос за съответствие с критичните граници (стандартно-специфицирани, индустриални референтни стойности за изпитвания параметър, напр. точността на анализа по USP 41),
• метод на изпитване, адекватен за обхвата на операциите на баланса,
• какво означава резултатът от изпитването за процесите, извършвани в лабораторията,
• потенциални фактори, които могат да повлияят на резултата от теста.

Не се препоръчва нито да се установяват сложни процедури за контрол, нито да се провеждат сложни тестове с висока интензивност. Някои контролни процедури могат да се реализират автоматично с използването на функциите на вътрешната везна, като например доклад за регулиране на везната, Autotest GLP. Първата ще информира за точността на претеглянето, а втората - за прецизността на претеглянето. И в двата случая се използва вътрешната коригираща тежест. По-точно описание на тези процедури ще намерите в следващите раздели на тази публикация.

Фигура 14. XA 82/220.4Y PLUS – претегляне на прах. Доклад за ДЛП
Код на продукта: WL-107-1029

От гледна точка на системите за управление на качеството процедурите за контрол трябва да бъдат инструмент за подобряване, т.е. процес на анализ на риска, който се извършва във всяка организация (PDCA). 

Точност и прецизност на измерването

Точността на показанията е понятие, съчетаващо всички фактори, които оказват влияние върху резултата от претеглянето. Сред тях са линейност, повторяемост, ексцентричност и вариация на чувствителността. Тези фактори в своята съвкупност могат да доведат до неточна индикация на везната.

Точността на измерване е близостта на съответствие между стойността на измерената величина и истинската стойност на измерваната величина (източник: "Мрежа за измерване"): ISO/IEC Guide 99 International Vocabulary of Metrology. Основни и общи понятия и свързани термини, VIM). Понятието "точност на измерването" не е величина (не се дава в цифрова стойност на величината). Измерването е по-точно, когато свързаната с измерването грешка е по-малка (фигура 15).

Фигура 15. Точност на измерването

Грешката на измерване № 2 (стойност 11) е по-голяма от грешката на измерване № 1 (стойност 5), следователно измерване № 1 е по-точно. Оценката на точността на измерване на масата изисква използването на еталон за маса с известна стойност на теглото. Пример:

• стандартно тегло на масата 50,000165 g (сертификат за калибриране)
• индикация на везната 50.0004
• грешка на точността на индикацията на везната 50.000165 – 50.0004 = - 0.000235 g = - 0.0002 g
• претеглянето на проба с маса, близка до 50 g, се извършва с грешка от около - 0,2 mg.

Прецизността на измерването е близостта на съответствие между показанията или стойностите на измерените величини, получени чрез повторни измервания на едни и същи или подобни обекти при определени условия. Прецизността на измерването обикновено се изразява числено чрез мерки за неточност, като стандартно отклонение, дисперсия или коефициент на вариация при определени условия на измерване. Колкото по-ниска е прецизността, толкова по-голяма е стойността на стандартното отклонение. 

Повторяемост на показанията – прецизност на измерването

В стабилни условия точността е постоянна характеристика на везната, поради което определянето на горните зависимости позволява да се уточни дали измерването на масата превишава зададените граници за приложената вероятност или не.

Фигура 16. Интерпретация на стандартното отклонение – правило на 3-те сигми

Прецизност на измерванията с везни и микробаланс

Резултатът от изпитването на прецизността на измерването зависи от три фактора, а именно термичната стабилност на везната и околната среда, уменията на оператора по отношение на изкуството на претегляне и приложения метод на изпитване.
Осъзнаването на важността на тези фактори е първата стъпка по пътя към обективните тестове. По-долу са представени тестове за прецизност за две везни с различни единици за отчитане. Резултатите са отнесени към законовите изисквания (OIML R 76) и границите, определени от Radwag за контрол на качеството.

Фигура 17. AS 82/220.R2 PLUS
Код на продукта: WL-104-1051

Забележки

Прецизността на измерванията за везните AS 82/220.R2 PLUS съответства на изискванията на OIML R 76 и на изискванията на системата за управление на качеството на отдела за контрол на качеството в Radwag.       

Най-ниската стойност на единицата за проверка (e) по OIML R 76 е 1 mg. Стойността на единицата за отчитане на микровезни (d) е 1 mg. В долната гранична област на диапазона на претегляне максималната допустима грешка на точността (MPE) е 0,5 от стойността на единицата за проверка, т.е. 0,5 mg. Във връзка с гореизложеното грешката при измерване на масата може да достигне до  0,000500 g. Именно поради тази причина не се препоръчва изпитване на метрологичните параметри на микровезни в съответствие със законовите разпоредби (OIML).

Фигура 18. Микробаланс MYA 5.4Y PLUS
Код на продукта: WL-101-0203

Ексцентрицитет

При повечето лабораторни везни, произведени от Radwag, грешката на ексцентрицитета е около 3 единици за отчитане. За оценката се използва еталон за маса със стойност на теглото от ½ Максимален капацитет. 

Фигура 19. Места за контрол на теста за ексцентрицитет

Диференциална грешка на ексцентрицитета

Диференциалната грешка на ексцентрицитета е отклонението между резултата, получен при претеглянето на еталон с маса, разположен последователно на петна 2 ÷ 5, и резултата, получен при претеглянето на същия еталон с маса, когато е поставен централно на петно 1 (фигура 19). Формула:

Ecc = I₍₁₎ – I_(i)

където:   E_cc     – диференциална грешка на ексцентрицитета

                I _(i)     – индикация за нецентрално петно (2, 3, 4, 5)

                I ₍₁₎    – индикация за централно място

Фигура 20. AS 220.X2 баланс – тест за ексцентрицитет
Код на продукта: WL-104-0169

Ексцентрицитетът е параметър с постоянна стойност, поради което не е необходимо да се изпитва твърде често. На практика изпитването на ексцентрицитета е целесъобразно само при претегляне на проби с голяма маса (над ½ Max). Този параметър не е важен за малки маси, като преобладава влиянието на повторяемостта. Трябва ли тогава параметърът да се контролира?

Ексцентрицитетът определено трябва да се проверява след инсталирането на везната. Резултатът от проверката ще позволи да се прецени дали транспортирането на везната е довело до някакви промени в характеристиките на везната или не.  В хода на експлоатацията стойността на този параметър е постоянна, затова контролът трябва да се извършва периодично (с голям интервал, например на всеки няколко месеца).         

Линейност

Параметърът линейност определя разликата между резултата от претеглянето и референтната стойност, т.е. теглото на масовия стандарт. Когато става въпрос за линейност, се оценява целият диапазон на претегляне, но понякога той може да бъде сведен само до част от него. Перфектната везна е такава везна, която позволява 'прецизно претегляне', което означава претегляне, гарантиращо, че индикацията и стойността на теглото, посочени в сертификата за калибриране, са съвместими. Прецизното претегляне е представено от зелената линия, а прекъснатата линия означава нелинейност (фигура 21).

Фигура 21. Линейност на баланса – на баланса на модела

Нелинейността на везната може да бъде резултат от грешки на еталоните за маса, използвани в хода на фабричната настройка, несъвършени методи за измерване, метрологични възможности на везната и грешки на оператора. Всъщност отклонението на линейността натрупва други грешки, например такива, които са резултат от точността на измерването или ексцентрицитета. Може да се каже, че допълнителните компоненти, които допринасят за бюджета на отклонението на линейността, зависят от диапазона на претегляне. За масата на образеца, включена в диапазона от 0 до ½ Максимален капацитет, отклонението на линейността може да бъде значително повлияно от:

• прецизност на измерването, т.е. повторяемост (влияние на условията на околната среда, умения и др.),
• стандартна грешка на масата, твърде висока неопределеност на определянето на стандартното тегло на масата, замърсеност на масата и т.н. 

  За масата на пробата, съставена в рамките на ½Max ÷ Max диапазона, измереното отклонение на линейността може да бъде значително повлияно от:

• прецизност на измерването, т.е. повторяемост (влияние на условията на околната среда, умения и др.),
• грешка на ексцентрицитета,
• стандартна грешка на масата, твърде висока неопределеност на определяне на стандартното тегло на масата, замърсеност на масата и т.н. 

Опитът да се намалят тези грешки е безкрайна история, това се прави с помощта на съответна методика и т.н., специални държачи, предназначени за тегловните съдове (прочетете раздел 3), мониторинг на състоянието на околната среда, обучение на персонала, други. При избора на везна за конкретно приложение трябва да се вземат предвид потенциалните грешки, като с това ще се запази безопасността на процесите в лабораторията.

Анализът на отклонението на линейността на везната трябва да отчита и факта, че претеглянето на реални обекти като прахове, луковици, съдове, напръстници за извличане може да бъде обременено с по-голяма грешка. Тази грешка може да се дължи на нестабилност на пробата (абсорбция/десорбция), поява на твърде много статични заряди, термична нестабилност на пробата. Методологията на претегляне трябва да отчита такива процеси и да посочва средства за елиминиране на риска.

На практика оценката на линейността включва изпълнение на регулирането (фигура 5). Обикновено за тази цел се използва вътрешният механизъм за регулиране. Такъв процес елиминира грешката на чувствителността на везната, която може да е резултат от текущо термично стабилизиране на везната, прехвърляне на везната от производство в експлоатация, други условия на околната среда. Регулирането може да се извърши и с помощта на външни еталони за маса, но в такъв случай е необходимо да се помни, че реалната маса на еталона е неговата номинална маса след отчитане на отклонението (вж. сертификата за калибриране). На фигура 22 е показан пример за доклад за настройка на везни.

Фигура 22. MYA 21.4Y PLUS – претегляне на прах, отчет за корекция
Код на продукта: WL-101-0414

Линейност – Законова метрология

В съответствие с изискванията на OIML R 111-1, OIML R 76, грешката на тежестта, използвана по време на метрологичните изпитвания, не може да бъде по-голяма от  ⅓  от максимално допустимите грешки за дадения товар (ПРИЛОЖЕНИЕ 1). Поради тази причина изпитването на везни с много малки единици за отчитане, като например сериите XA 4Y или MYA 4Y, при които d < 0,01 mg, може да не даде обективна информация за точността/линейността на везната. За устройства от клас на точност II и III такъв проблем не съществува, тъй като за целите на изпитването се използват тежести от клас на точност F₂ .

Фигура 23. PS 1000.X2 със зададена стандартна маса – изпитване на точността на индикация на везната

Везната отговаря на изискванията на законовата метрология и на изискванията на системата за управление на качеството, приета в Radwag.

Линейност – Метод на допълнителното тегло

Този метод изисква използването на един еталон за маса и съответното количество допълнителни тежести. 

Фигура 24. Метрологичен контрол на везна от серията AS 220.R2 PLUS
WL-104-0177

При проектирането на контролните изпитвания е необходимо да се отчете съответното количество изпитвания и ниво на сложност. В необходимия обхват се проверяват само онези области и функционалности, които са от значение за качеството на лабораторните дейности. Необходимо е също така да се има предвид фактът, че всеки обект с постоянна във времето маса може да служи като еталон за маса. 

Препоръчваме ви да прочетете предишната и следващата част на статията, озаглавена Sбезопасност на измерването на маса във фармацевтичната промишленост. Основни метрологични изпитвания:

• част I 
• част III
• част IV

Запознайте се с продуктовата гама на RADWAG, предназначена за фармацевтичната промишленост: