Metrolojik testler, doğru ve düzenli bir şekilde gerçekleştirildikleri takdirde kütle ölçüm güvenliğini artırır. İlaç endüstrisinde ölçüm güvenliği bir önceliktir. Bununla ilgili olarak, makalemizin ikinci bölümü metrolojik testlerin metodolojisine odaklanacaktır. İlk olarak, bu testlere nasıl hazırlanacağınızı anlatacağız.

Testlerden Önce Hazırlık

Testlerden önce tartı aleti, kütle standartları ve metodoloji ile ilgili kavramlara aşina olmak gerekir. Bu, ölçüm doğruluğunu ve hassasiyetini açıkça gösterecek böyle bir test döngüsünün tasarlanmasına izin verecektir.

Denge

Her terazi, ölçümün ne kadar hızlı ve hassas yapılabileceğine bağlı olan varsayılan ayarlara sahiptir. Varsayılan ayarlar, yaklaşık 20^oC sıcaklık, yaklaşık %40 bağıl nem gibi tipik laboratuvar koşullarında terazinin doğru çalışmasını garanti eder. Terazinin çalışmasını optimize eden fabrika ayarları, kütle standart tartımının gözlemlenmesine dayanarak ayarlanır. Laboratuvar tartımı sırasında, kütle standartları dışındaki nesneler ölçülür, bunlar ampuller, beherler, kaplar vb.dir. Bu nedenle bazen terazi ayarlarını biraz değiştirmek gerekebilir, bunu yaparken gerçek proses spesifikasyonuna başvurulmalıdır. Radwag cihazları söz konusu olduğunda, bu tür bir optimizasyon, doğrulama süreci içinde gerçekleştirilen rutin testler sırasında gerçekleştirilebilir. Aslında iki ana optimizasyon türü vardır:

• hız için optimizasyon,
• ölçüm hassasiyeti için optimizasyon.

Şekil 9. XA 21.4Y.A PLUS – stent uygulaması

Sinyal filtrelemeyi ölçme yöntemi

• çok hızlı / hızlı,
• ortalama,
• sslow / çok yavaş.

Kararlılık kriteri

• hızlı,
• hızlı ve güvenilir,
• güvenilir.

Hız lehine optimizasyon, biraz daha kötü doğruluk ve hassasiyet sağlayabilir. Bunun nedeni, tam da bu durumda kararlı bir tartım sonucunun şu şekilde tanımlanmasıdır:

• kısa gözlem süresi ve
• önemli tartım sonucu varyasyonu,

bu nedenle kararlı bir sonuç için yanlış değer alınabilir.    

Tartım işlemini mükemmel hassasiyet lehine optimize etmek için genellikle aşağıdakiler gereklidir:

• ölçüm sinyalinin uzun süreli gözlemlenmesi,
• çok önemsiz bir tartım sonucu varyasyonu.

Okuma birimi d = 1mg olan tartı aletleri için, örneğin PS 1000.X2 (Şekil 10), optimizasyondan önce veya sonra ölçüm süresi veya tartım hassasiyeti açısından pratikte büyük farklar olmadığı belirtilmelidir. Okuma birimi 0,1 mg'dan küçük olan terazilerde, örneğin MYA 4Y serisi mikro terazilerde büyük farklılıklar göze çarpar.

Şekil 10. PS 1000.X2 – 1 mg okunabilirlik ile kütle ölçümü
Ürün kodu: WL-218-0026

Tartım hızı ve hassasiyeti ile ilgili ideal bir çözüm ararken, laboratuvarda gerçekleştirilen proses için gerçek gereksinimleri dikkate almak gerekir. Bu sadece uygun bir terazinin seçilmesine değil, aynı zamanda maliyetli olabilen test malzemesinden tasarruf edilmesine de olanak tanır. Yüksek çözünürlüklü tipik bir laboratuvar terazisi için kütle ölçüm süresi ve hassasiyet arasındaki teorik bağımlılık Şekil 11'de sunulmuştur.

Şekil 11. Denge parametresi optimizasyonu

Çoğu terazi için, özellikle de okuma birimi 0,01 mg & böl; 0,0001 mg arasında olanlar için, en kısa ölçüm süresi daha kötü ölçüm hassasiyetine neden olacaktır. Bununla ilgili olarak, kısa ölçüm süresi ayarlamaktan pratik olarak kaçınılır. Çoğu laboratuvar terazisinde optimum kütle ölçüm süresi, okuma birimi değerine bağlı olarak yaklaşık 2  ÷  15 saniyedir. Ölçüm süresi" kavramının standart olarak belirlenmiş bir tanımının olmamasının bir sonucu olarak, objektif bilgi sağlamaktan ziyade pazarlama mesajını vurgulamayı amaçlayan çeşitli terimlerle karşılaşabiliriz.

Kütle Standartları

Bir maddenin belirli bir miktarının dağıtılması, terazi göstergelerinin hassas olup olmadığının önceden doğrulanmasını gerektirir. Bu amaçla terazi ayarı yapılır (bölüm 4'ü okuyun). Alternatif olarak, tartım kefesi üzerinde duran yük bilinen ağırlık değerine sahip bir kütle standardı olduğunda görüntülenen terazi göstergelerini söz konusu bilinen değerle karşılaştırmak mümkündür. Her iki durum da madde kütlesinin ne kadar hassas ölçüldüğüne dair bilgi sağlar.

p>Periyodik terazi kontrolü sırasında, terazinin bir ağırlık veya kütle standardı ile doğrulanıp doğrulanmadığı, testler için neyin kullanıldığı nadiren analiz edilir. Bu ikisi arasında birkaç önemli fark vardır:

• ağırlıkların nominal kütlesi yönetmeliklerle belirlenmiştir, oysa kütle standartlarının ağırlık değeri keyfi olabilir,
• ağırlıkların şekli yönetmeliklerle belirlenmiştir (OIML R111-1), oysa kütle standartlarının şekli keyfi olabilir, iç ayar ağırlığının terazinin mekanik tasarımıyla eşleştiği elektronik bir tartı aleti örneğinde olduğu gibi beklenen kullanıma uyacak şekilde seçilir,
• kütle kararlılığını garanti eden, tanımlama işaretleri ve kütle değeri ve kalibrasyon belirsizliği belirtilen kalibrasyon sertifikası ve korunmuş izlenebilirlik hakkında bilgi içeren malzemeden yapılmış herhangi bir nesne kütle standardı olabilir.

Yukarıdakiler, her ağırlığın bir kütle standardı olabileceği (kalibrasyon gerekliliği) sonucuna götürür, ancak her kütle standardı bir ağırlık olamaz, örneğin izin verilmeyen geometrik boyutlar.

Şekil 12. Ağırlık ve kütle standardı – kalibrasyon süreci

Günümüzde Radwag Ölçüm Laboratuvarı'nda kütle standardı kalibrasyon prosedürü otomatik kütle karşılaştırıcıları ve özel RMC yazılımı kullanılarak otomatik olarak gerçekleştirilmektedir. Her iki bileşen de tescilli Radwag çözümleridir ve kalibrasyon işlemlerinde çok yüksek bir doğruluk ve hassasiyet sağlar. 

Şekil 13. Kütle standart seti
Ürün kodu: OK-501-0026

Test Metodolojisi

Her tartı aleti çok sayıda yöntemle test edilebilir, ancak bunun yapılması önerilmez (işlenecek çok fazla bilgi, zaman alan süreç, maliyetli işlemler). Test sayısı en aza indirilmelidir, bu sayede sadece denge durumu ile ilgili gerekli bilgiler elde edilir (geçerli  / geçersiz). Bununla birlikte, herhangi bir yorum olmadan ölçüm sonucu işe yaramaz, bu nedenle testleri planlarken şunları tanımlamak gerekir:

• Kritik limitlere uygunluk söz konusu olduğunda kendi beklentileri (test edilen parametre için standart olarak belirlenmiş, endüstri referansı, örneğin USP 41'e göre analiz doğruluğu),
• faaliyetlerin denge kapsamı için yeterli test yöntemi,
• test sonucunun laboratuvarda gerçekleştirilen işlemler için ne anlama geldiği,
• Test sonucunu etkileyebilecek potansiyel faktörler

Karmaşık kontrol prosedürlerinin oluşturulması veya yüksek yoğunluklu karmaşık testlerin yapılması önerilmez. Bazı kontrol prosedürleri, örneğin terazi ayarlama raporu, Otomatik Test GLP gibi dahili terazi fonksiyonları kullanılarak otomatik olarak gerçekleştirilebilir. Bunlardan ilki tartım doğruluğu, diğeri ise tartım hassasiyeti hakkında bilgi verir. Her iki durumda da iç ayar ağırlığı kullanılır. Bu prosedürlerin daha ayrıntılı açıklamaları bu yayının ilerleyen bölümlerinde yer almaktadır

Şekil 14. XA 82/220.4Y PLUS – toz tartımı. GLP Raporu
Ürün kodu: WL-107-1029

Kalite Yönetim Sistemleri perspektifinden bakıldığında, kontrol prosedürleri iyileştirme için bir araç olmalıdır, yani her kuruluşta gerçekleştirilecek risk analizi süreci (PUKÖ). 

Ölçüm Doğruluğu ve Hassasiyeti

Gösterge doğruluğu, tartım sonucunu etkileyen tüm faktörleri birleştiren bir kavramdır. Bunlar arasında doğrusallık, tekrarlanabilirlik, eksantriklik ve hassasiyet değişimi vardır. Bu faktörler birlikte terazi göstergesinin kesin olmamasına neden olabilir.

Ölçüm doğruluğu, ölçülen bir miktar değeri ile bir ölçüm maddesinin gerçek miktar değeri arasındaki uyumun yakınlığıdır (kaynak: ISO/IEC Guide 99 International Vocabulary of Metrology. Temel ve Genel Kavramlar ve İlişkili Terimler, VIM). Ölçüm doğruluğu kavramı bir miktar değildir (sayısal bir miktar değeri olarak verilmez). Ölçümle ilişkili hata daha küçük olduğunda ölçüm daha doğrudur (Şekil 15).

Şekil 15. Ölçüm doğruluğu

Ölçüm no. 2'nin hatası (değer 11) ölçüm no. 1'in hatasından (değer 5) daha büyüktür, bu nedenle ölçüm 1 daha doğrudur. Kütle ölçüm doğruluğunun değerlendirilmesi, ağırlık değeri bilinen kütle standardının kullanılmasını gerektirir. Örnek:

• kütle standart ağırlığı 50.000165 g (kalibrasyon sertifikası)
• bakiye göstergesi 50.0004
• terazi gösterge doğruluğu hatası 50.000165 – 50.0004 = - 0.000235 g = - 0.0002 g
• Kütlesi 50 g'a yakın bir numunenin tartımı yaklaşık - 0,2 mg hata ile gerçekleştirilir.

Ölçüm hassasiyeti, belirli koşullar altında aynı veya benzer nesneler üzerinde tekrarlanan ölçümlerle elde edilen göstergeler veya ölçülen miktar değerleri arasındaki uyumun yakınlığıdır. Ölçüm hassasiyeti genellikle belirtilen ölçüm koşulları altında standart sapma, varyans veya varyasyon katsayısı gibi kesin olmayan ölçümlerle sayısal olarak ifade edilir. Hassasiyet ne kadar düşükse, standart sapma değeri o kadar büyüktür. 

Gösterge Tekrarlanabilirliği – Ölçüm Hassasiyeti

Kararlı koşullarda hassasiyet kalıcı bir terazi özelliğidir, bu nedenle yukarıdaki bağımlılıkların belirlenmesi, kütle ölçümünün uygulanan olasılık için belirlenen sınırları aşıp aşmadığını belirlemeye olanak tanır.

Şekil 16. Standart sapma yorumu – 3-sigma. kuralı

Terazi ve Mikrobalans Ölçümünün Hassasiyeti

Ölçüm hassasiyeti testinin sonucu üç faktöre bağlıdır: terazinin ve ortamın termal kararlılığı, tartım sanatıyla ilgili operatör becerileri ve uygulanan test yöntemi.
Bu faktörlerin öneminin farkına varmak, objektif testlere giden yolda ilk adımdır. Aşağıda, farklı okuma birimlerine sahip iki terazi için hassasiyet testleri sunulmuştur. Sonuçlar yasal gerekliliklere (OIML R 76) ve Radwag tarafından Kalite Kontrol için belirlenen limitlere göre değerlendirilmiştir.

Şekil 17. AS 82/220.R2 PLUS
Ürün kodu: WL-104-1051

Açıklama

AS 82/220.R2 PLUS terazileri için ölçüm hassasiyeti, OIML R 76 gerekliliklerine ve Radwag'daki Kalite Kontrol Departmanının Kalite Yönetim Sistemi gerekliliklerine uygundur.     

OIML R 76'ya göre doğrulama biriminin (e) en düşük değeri 1 mg'dır. Mikrobalans okuma ünitesinin (d) değeri 1 mg'dır. Tartım aralığının alt limit alanında, izin verilen maksimum doğruluk hatası (MPE), doğrulama birimi değerinin 0,5'ini, yani 0,5 mg'ı alır. Bu nedenle mikro terazi metrolojik parametrelerinin yasal düzenlemelere (OIML) uygun olarak test edilmesi önerilmemektedir.

Şekil 18. MYA 5.4Y PLUS Mikrobalans
Ürün kodu: WL-101-0203

Eksantriklik

Radwag tarafından üretilen çoğu laboratuvar terazisinde, eksantriklik hatası yaklaşık 3 okuma birimidir. Değerlendirme için, ½ Maksimum kapasite ağırlık değerinin kütle standardı kullanılır. 

Şekil 19. Eksantriklik testinin kontrolü için noktalar

Dışmerkezliğin Diferansiyel Hatası

Eksantrikliğin diferansiyel hatası, 2 ve 5 numaralı noktalara art arda yerleştirilen bir kütle standardı tartılırken elde edilen sonuç ile aynı kütle standardı 1 numaralı noktaya merkezi olarak yerleştirildiğinde tartılırken elde edilen sonuç arasındaki sapmadır (Şekil 19). Formül:

Ecc = I₍₁₎ – I_(i)

burada:   E_cc     – eksantrikliğin diferansiyel hatası

              I _(i)     – merkezi olmayan nokta için endikasyon (2, 3, 4, 5)

              I ₍₁₎    – merkezi nokta için gösterge

Şekil 20. AS 220.X2 denge – eksantriklik testi
Ürün kodu: WL-104-0169

Eksantriklik sabit değerli bir parametredir, bu nedenle çok sık test edilmesine gerek yoktur. Pratikte, eksantriklik testi yalnızca büyük kütleli numuneler (½ Max üzerinde) tartılırken mantıklıdır. Bu parametre küçük kütleler için önemli değildir, tekrarlanabilirliğin etkisi baskındır. O zaman parametre kontrol edilmeli mi?

Terazi kurulumundan sonra eksantriklik mutlaka kontrol edilmelidir. Test sonucu, terazi nakliyesinin terazi özelliklerinde herhangi bir değişikliğe neden olup olmadığına karar vermeyi sağlayacaktır.  Çalışma sırasında bu parametre değeri sabittir, bu nedenle kontrol periyodik olarak yapılmalıdır (uzun aralıklarla, örneğin birkaç ayda bir).       

Doğrusallık

Doğrusallık parametresi, bir tartım sonucu ile referans değer, yani kütle standardının ağırlığı arasındaki farkı belirler. Doğrusallık söz konusu olduğunda, tüm tartım aralığı değerlendirilir, ancak bazen sadece bir kısmına indirgenebilir. Mükemmel bir tartı aleti, 'hassas tartım' sağlayan bir alettir; bu, kalibrasyon sertifikasında verilen gösterge ve ağırlık değerinin uyumlu olduğunu garanti eden bir tartım anlamına gelir. Kesin tartım yeşil çizgi ile gösterilir, kesikli çizgi ise doğrusal olmama durumunu ifade eder (Şekil 21)

Şekil 21. Denge doğrusallığı – model dengesi

Terazinin doğrusal olmaması, fabrika ayarı sırasında kullanılan kütle standartlarındaki hatalardan, kusurlu ölçüm yöntemlerinden, terazinin metrolojik olanaklarından ve operatör hatalarından kaynaklanabilir. Aslında, doğrusallıktan sapma, örneğin ölçüm hassasiyetinden veya eksantriklikten kaynaklanan diğer hataları biriktirir. Doğrusallık sapma bütçesine katkıda bulunan ek bileşenlerin tartım aralığına bağlı olduğu söylenebilir. 0'dan ½ Maksimum kapasiteye kadar olan aralıkta bulunan numune kütlesi için doğrusallık sapması aşağıdakilerden önemli ölçüde etkilenebilir:

• ölçüm hassasiyeti, yani tekrarlanabilirlik (ortam koşullarının, becerilerin vb. etkisi),
• kütle standart hatası, kütle standart ağırlığının belirlenmesinde çok yüksek belirsizlik, kütle standart kirliliği, vb. 

  ½Max ÷ Max aralığında bulunan numune kütlesi için, ölçülen doğrusallık sapması aşağıdakilerden önemli ölçüde etkilenebilir:

• ölçüm hassasiyeti, yani tekrarlanabilirlik (ortam koşullarının, becerilerin vb. etkisi),
• eksantriklik hatası,
• kütle standart hatası, kütle standart ağırlığının belirlenmesinde çok yüksek belirsizlik, kütle standart kirliliği, vb. 

Bu hataları azaltma girişimi hiç bitmeyen bir hikayedir, ilgili bir metodoloji, tartım kapları için tasarlanmış özel tutucular (bölüm 3'ü okuyun), ortam koşullarının izlenmesi, personel eğitimi vb. yardımıyla yapılır. Belirli bir uygulama için bir terazi seçerken, potansiyel hatalar göz önünde bulundurulmalıdır, bu sayede laboratuvardaki proseslerin güvenliği korunacaktır.

Terazi doğrusallık sapmasının analizi, tozlar, ampuller, kaplar, ekstraksiyon yüksükleri gibi gerçek nesnelerin tartımının daha büyük bir hata ile yüklenebileceği gerçeğini de hesaba katmalıdır. Bu hataya numune kararsızlığı (absorpsiyon/desorpsiyon), çok fazla statik yük oluşumu, numunenin termal kararsızlığı neden olabilir. Tartım metodolojisi bu tür prosesleri dikkate almalı ve riski ortadan kaldırmanın yollarını göstermelidir.

Uygulamada doğrusallık değerlendirmesi ayarlama performansını içerir (Şekil 5). Genellikle bu amaç için dahili ayar mekanizması kullanılır. Bu işlem, terazinin devam eden termal stabilizasyonu, terazinin üretimden işletmeye aktarılması ve diğer çevresel koşulların bir sonucu olabilecek terazi hassasiyeti hatasını ortadan kaldırır. Ayarlama işlemi harici kütle standartları kullanılarak da gerçekleştirilebilir, ancak böyle bir durumda gerçek kütle standardı tartımının, sapma dikkate alındıktan sonra nominal kütlesi olduğunu unutmamak gerekir (kalibrasyon sertifikasına bakın). Şekil 22'de örnek bir terazi ayar raporu gösterilmektedir.

Şekil 22. MYA 21.4Y PLUS – toz tartımı, ayar raporu
Ürün kodu: WL-101-0414

Lineerite – Yasal Metroloji

OIML R 111-1, OIML R 76 gerekliliklerine uygun olarak, metrolojik testler sırasında kullanılan ağırlığın hatası, verilen yük için izin verilen maksimum hataların   ⅓   değerinden büyük olamaz (EK 1). Bu nedenle, örneğin d < 0,01 mg olan XA 4Y veya MYA 4Y serisi gibi çok küçük okuma birimlerine sahip terazilerin test edilmesi, terazi doğruluğu / doğrusallığı hakkında objektif bir bilgi sağlamayabilir. Doğruluk sınıfı II ve III cihazları için böyle bir sorun yoktur, çünkü test amacıyla doğruluk sınıfı F₂  ağırlıkları kullanılır.

Şekil 23. Kütle standardı ayarlı PS 1000.X2 – terazi gösterge doğruluğu testi

Terazi, yasal metroloji gerekliliklerine ve Radwag'da benimsenen Kalite Yönetim Sistemi gerekliliklerine uygundur.

Doğrusallık – Tamamlayıcı Ağırlık Yöntemi

Bu yöntem, bir kütle standardı ve ilgili miktarda ek ağırlık kullanılmasını gerektirir. 

Şekil 24. AS 220.R2 PLUS serisi terazinin metrolojik kontrolü
Ürün kodu: WL-104-0177

Kontrol testleri tasarlanırken, ilgili test miktarının ve karmaşıklık düzeyinin dikkate alınması gerekir. Sadece laboratuvar işlemlerinin kalitesi için önemli olan alanlar ve işlevler gerekli ölçüde kontrol edilmelidir. Ayrıca, zaman içinde sabit kütleye sahip her nesnenin kütle standardı olarak hizmet edebileceği gerçeğini de akılda tutmak gerekir. 

İlaç Endüstrisinde Kütle Ölçümünün Güvenliği başlıklı makalenin önceki ve sonraki bölümlerini okumanızı tavsiye ederiz. Temel Metrolojik Testler: